Penyakit Mitokondria dan Sitopati

Penyakit mitokondria adalah kelainan metabolisme energi seluler yang disebabkan oleh defek pada rantai pernapasan mitokondria dan fosforilasi oksidatif. Karena mitokondria dikodekan oleh DNA nukleus dan mitokondria serta terdapat di hampir setiap jaringan, kelainan ini secara genetik heterogen dan secara klinis multisistem, dengan kecenderungan menyerang jaringan yang membutuhkan energi tinggi seperti otak, otot, jantung, dan sistem endokrin.

Definition

Penyakit mitokondria adalah kelainan, yang berasal dari genetik nukleus atau mitokondria, di mana fungsi rantai pernapasan dan fosforilasi oksidatif yang cacat mengganggu produksi ATP seluler, biasanya menghasilkan penyakit multisistem yang secara preferensial memengaruhi jaringan yang bergantung pada energi.

Scope

Entri ini mencakup dasar genom ganda dari fungsi mitokondria, konsep gangguan fosforilasi oksidatif, prinsip genetik utama seperti heteroplasmi dan pewarisan maternal DNA mitokondria, serta pola klinis multisistem dan sindrom bernama yang diakibatkannya. Ini adalah tinjauan referensi tentang keluarga penyakit dan tidak memberikan panduan penatalaksanaan untuk sindrom spesifik apa pun.

Key concepts

• Fosforilasi oksidatif dan rantai pernapasan
• Kontrol DNA nukleus dan mitokondria ganda
• Heteroplasmi dan efek ambang batas
• Pewarisan maternal DNA mitokondria
• Keterlibatan multisistem pada jaringan yang membutuhkan energi tinggi
• Asidosis laktat sebagai penanda biokimia
• Sindrom bernama (MELAS, MERRF, sindrom Leigh, Kearns-Sayre)

Mechanisms

Mitokondria menghasilkan sebagian besar ATP seluler melalui fosforilasi oksidatif, di mana rantai transpor elektron membentuk gradien proton yang digunakan ATP sintase untuk memfosforilasi ADP. Kompleks-kompleks rantai ini dirakit dari subunit yang dikodekan oleh genom mitokondria dan nukleus, sehingga penyakit dapat timbul dari defek pada salah satunya. Ciri khas penyakit DNA mitokondria adalah heteroplasmi: sel membawa campuran genom mitokondria normal dan mutan, dan penyakit hanya muncul ketika beban mutan melebihi ambang batas spesifik jaringan, yang membantu menjelaskan presentasi yang bervariasi dan multisistem. DNA mitokondria diwariskan secara maternal, memberikan pola silsilah yang dapat dikenali yang berbeda dari kelainan gen nukleus Mendel. Produksi energi yang terganggu dan asidosis laktat sekunder mendasari sindrom klinis, sebagaimana ditinjau oleh DiMauro dan Schon serta oleh Gorman dan rekan-rekan.

Clinical relevance

Penyakit mitokondria menjelaskan mengapa satu lesi biokimia – kegagalan produksi energi – dapat menghasilkan gejala yang tampaknya tidak berhubungan di banyak organ, dan mengapa pewarisan dapat mengikuti pola maternal atau Mendel. Mengenali prinsip-prinsip ini memperjelas logika evaluasi diagnostik dan konseling genetik. Entri ini merangkum lanskap konseptual dan bukti dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau pengobatan individu.

Epidemiology

Penyakit mitokondria termasuk di antara kelainan metabolik bawaan yang lebih umum jika dianggap sebagai suatu kelompok, dengan survei populasi menunjukkan bahwa sebagian kecil orang dewasa membawa varian DNA mitokondria patogen, meskipun penetrasi klinis sangat bervariasi. Gorman dan rekan-rekan merangkum prevalensi dan spektrum genetik.

History

Hubungan antara mitokondria dan penyakit manusia ditetapkan pada tahun 1960-an dengan deskripsi pasien yang ototnya menunjukkan mitokondria abnormal dan fosforilasi oksidatif yang tidak terkopel secara longgar. Pemetaan genom mitokondria manusia dan pengenalan pewarisan maternal serta heteroplasmi pada akhir abad ke-20 mengubah bidang ini, memungkinkan sindrom bernama seperti MELAS dan MERRF dikaitkan dengan varian DNA mitokondria spesifik. Pekerjaan selanjutnya, yang ditinjau oleh Craven dan rekan-rekan, memperluas katalog genetik ke banyak gen nukleus yang memengaruhi pemeliharaan dan perakitan mitokondria.

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

Mengapa penyakit mitokondria memengaruhi begitu banyak organ yang berbeda?

Mitokondria memasok energi ke hampir setiap sel, sehingga defek dalam produksi energi cenderung merugikan jaringan yang paling membutuhkan energi – otak, otot, jantung, dan organ endokrin – menghasilkan pola multisistem daripada penyakit satu organ.

Apa itu heteroplasmi dan mengapa itu penting?

Heteroplasmi berarti sel mengandung campuran DNA mitokondria normal dan bermutasi. Penyakit biasanya hanya muncul ketika proporsi mutan melebihi ambang batas spesifik jaringan, yang membantu menjelaskan mengapa tingkat keparahan dan organ yang terpengaruh sangat bervariasi antar individu.