Kelainan Metabolisme Bawaan
Kelainan metabolisme bawaan adalah kelainan bawaan di mana cacat genetik mengganggu enzim, transpor, atau kofaktor spesifik dalam jalur metabolisme, sehingga suatu substrat terakumulasi, suatu produk mengalami defisiensi, atau jalur alternatif diaktifkan. Meskipun secara individual jarang tetapi secara kolektif signifikan, kelainan ini mencakup jalur karbohidrat, asam amino, asam lemak, energi mitokondria, dan banyak jalur lainnya, serta membentuk jembatan antara biokimia klasik dan genetika klinis.
Definition
Kelainan metabolisme bawaan adalah kelainan yang dapat diwariskan, biasanya monogenik, di mana cacat pada enzim atau protein transpor mengganggu jalur metabolisme, menghasilkan penyakit melalui akumulasi prekursor toksik, defisiensi produk esensial, atau gangguan produksi energi.
Scope
Area ini mengarahkan pembaca pada penyakit metabolik bawaan sebagai suatu kelompok: konsep pemersatu dari jalur yang terblokir, kategori mekanistik yang luas (tipe intoksikasi, tipe defisiensi energi, dan kelainan penyimpanan/molekul kompleks), serta peran skrining bayi baru lahir di populasi. Keluarga penyakit yang terperinci – penyakit penyimpanan glikogen, sitopati mitokondria, aminoasidopati dan asidemia organik, kelainan oksidasi asam lemak, dan kelainan siklus urea – dibahas dalam topik anak. Ini adalah tinjauan referensi, bukan sumber manajemen klinis.
Sub-topics
Key concepts
- Defisiensi enzim atau transpor dalam jalur yang terdefinisi
- Akumulasi substrat versus defisiensi produk
- Kelainan tipe intoksikasi
- Kelainan defisiensi energi (mitokondria)
- Kelainan penyimpanan dan molekul kompleks
- Pola pewarisan autosomal resesif dan lainnya
- Skrining bayi baru lahir dengan spektrometri massa tandem
- Dekomposisi metabolik akut
Mechanisms
Varian patogenik mengurangi aktivitas enzim, kofaktor, atau transpor tertentu, sehingga fluks melalui jalurnya terganggu. Konsekuensi klinisnya mengikuti letak blokade: substrat hulu atau produk sampingannya dapat terakumulasi hingga tingkat toksik (pola intoksikasi yang terlihat pada banyak aminoasidopati, asidemia organik, dan kelainan siklus urea), produk hilir mungkin kurang, atau sel mungkin gagal menghasilkan atau menggunakan energi (pola pada kelainan mitokondria dan oksidasi asam lemak). Skema pengorganisasian yang berguna mengelompokkan kondisi-kondisi ini ke dalam kelainan intoksikasi molekul kecil, kelainan metabolisme energi, dan kelainan molekul kompleks. Karena banyak jalur bertemu pada zat antara yang sama, penanda biokimia seperti asam amino plasma, asam organik urin, dan profil asilkarnitin memungkinkan seluruh kategori untuk diskrining dan ditriase.
Clinical relevance
Kelainan metabolisme bawaan menggambarkan bagaimana cacat gen tunggal dapat mengganggu biokimia pada tingkat organisme utuh, dan bagaimana penalaran biokimia mendasari diagnosis. Mengenali kategori luas menjelaskan mengapa skrining bayi baru lahir di populasi menargetkan beberapa kondisi ini sebelum gejala muncul. Entri ini menjelaskan lanskap konseptual dan bagaimana bukti serta skrining diorganisir; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individual.
Epidemiology
Setiap kelainan individual jarang terjadi, tetapi sebagai suatu kelompok, kelainan metabolisme bawaan memengaruhi sebagian besar bayi baru lahir; program skrining yang diperluas menggunakan spektrometri massa tandem sekarang mendeteksi puluhan kondisi dari satu bercak darah kering, dan studi populasi seperti kohort bayi baru lahir oleh Wilcken dan rekan telah mengukur bagaimana skrining mengubah deteksi dan hasil.
History
Archibald Garrod memperkenalkan frasa kelainan metabolisme bawaan dalam Croonian Lectures-nya di awal abad kedua puluh, mengusulkan bahwa kondisi seperti alkaptonuria mencerminkan blokade bawaan dalam jalur kimia – sebuah gagasan yang mengantisipasi konsep satu gen satu enzim. Sepanjang abad kedua puluh, kemajuan dalam enzimologi, kromatografi, dan spektrometri massa memperluas katalog kelainan yang dikenali, dan pengenalan skrining bayi baru lahir, yang kemudian diperluas oleh spektrometri massa tandem, memindahkan banyak kondisi ini dari diagnosis klinis yang terlambat ke deteksi pragejala.
Key figures
- Archibald Garrod
- Jean-Marie Saudubray
- Bridget Wilcken
- Nenad Blau
Related topics
Seminal works
- garrod-1908
- wilcken-2003
- saudubray-2016
Frequently asked questions
- Apa yang dimaksud dengan kelainan metabolisme bawaan?
- Ini adalah kelainan bawaan di mana cacat genetik mengganggu enzim, kofaktor, atau transpor dalam jalur metabolisme, sehingga suatu zat menumpuk, produk esensial kurang, atau sel tidak dapat menghasilkan energi secara normal.
- Mengapa begitu banyak kelainan ini termasuk dalam skrining bayi baru lahir?
- Banyak kelainan metabolisme bawaan menyebabkan kerusakan ireversibel sebelum gejala terlihat jelas, namun meninggalkan tanda biokimia yang dapat dideteksi. Spektrometri massa tandem dapat mengukur banyak penanda ini dari satu bercak darah kering, memungkinkan beberapa kelainan diidentifikasi segera setelah lahir.