Mutasi Loss-of-Function

Mutasi loss-of-function mengurangi atau menghapuskan aktivitas produk gen. Ini adalah mekanisme penyakit monogenik yang paling umum dan biasanya bersifat resesif, karena satu alel normal seringkali cukup untuk mempertahankan fungsi, tetapi dapat bersifat dominan ketika setengah dosis normal itu sendiri tidak mencukupi.

Definition

Mutasi loss-of-function adalah varian yang mengurangi atau menghilangkan aktivitas normal produk gen, mulai dari pengurangan parsial (hipomorf) hingga null lengkap (amorf), dan paling sering menyebabkan penyakit ketika kedua alel terpengaruh.

Scope

Entri ini mencakup apa arti loss of function pada tingkat molekuler, spektrum dari kehilangan parsial (hipomorfik) hingga lengkap (amorfik/null), mengapa varian tersebut biasanya resesif, dan kasus khusus haploinsufisiensi yang membuat beberapa di antaranya dominan. Ini adalah topik konseptual dalam gangguan gen tunggal dan bukan panduan klinis.

Core questions

• Apa artinya mutasi menyebabkan hilangnya fungsi?
• Mengapa sebagian besar mutasi loss-of-function bersifat resesif?
• Kapan hilangnya satu alel menyebabkan penyakit (haploinsufisiensi)?
• Bagaimana kehilangan parsial (hipomorf) berbeda dari null lengkap?

Key concepts

• Amorf (alel null) versus hipomorf (kehilangan parsial)
• Pewarisan resesif dan satu alel yang cukup
• Haploinsufisiensi
• Degradasi yang dimediasi nonsense dari varian pemotong
• Heterozigositas majemuk

Key theories

Resesivitas alel loss-of-function dan haploinsufisiensi

Penjelasan Wilkie tentang dominansi menjelaskan bahwa alel loss-of-function biasanya resesif karena satu alel fungsional sudah cukup, tetapi menjadi dominan melalui haploinsufisiensi ketika dosis gen yang berkurang dari satu alel yang berfungsi tidak dapat memenuhi permintaan fungsional.

Mechanisms

Loss of function dapat timbul dari varian yang memotong protein, mengganggu penyambungan (splicing), menghapus ekspresi, atau mengganggu pelipatan atau katalisis. Dalam istilah Muller, null lengkap adalah amorf dan pengurangan parsial adalah hipomorf. Alel semacam itu biasanya resesif karena satu alel fungsional dapat menyediakan produk yang cukup; penyakit kemudian membutuhkan kedua alel untuk terpengaruh, baik homozigot untuk satu varian atau heterozigot majemuk untuk dua varian. Ketika jumlah yang dibuat oleh satu alel fungsional tidak cukup, gen tersebut haploinsufisien dan satu alel loss-of-function menyebabkan fenotipe dominan, seperti yang dibahas Wilkie di antara dasar-dasar dominansi. Fibrosis kistik mengilustrasikan gangguan loss-of-function resesif, dengan gen CFTR yang diidentifikasi oleh Riordan dan rekan-rekannya.

Clinical relevance

Mengklasifikasikan varian sebagai loss of function sangat penting untuk menafsirkan kemungkinan konsekuensi dan pola pewarisannya dalam kurasi dan penelitian genetik. Konsep ini menjelaskan mengapa dua pembawa dapat memiliki anak yang terkena dan mengapa beberapa gen menyebabkan penyakit dengan satu alel yang rusak. Ini adalah latar belakang deskriptif dan bukan dasar untuk diagnosis atau pengobatan individu.

History

Kelas mutasi Hermann Muller tahun 1932 menamai amorf (kehilangan lengkap) dan hipomorf (kehilangan parsial), memberikan kosakata klasik pada loss of function. Era kloning molekuler mengkonfirmasi mekanisme loss-of-function pada gangguan yang dinamai seperti fibrosis kistik pada tahun 1989, dan sintesis Wilkie tahun 1994 mengklarifikasi kapan loss of function bersifat resesif dan kapan haploinsufisiensi membuatnya dominan.

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

Mengapa mutasi loss-of-function biasanya resesif?

Untuk banyak gen, satu alel yang berfungsi menghasilkan produk yang cukup untuk menjaga sel berfungsi, sehingga penyakit hanya muncul ketika kedua alel rusak.

Apa itu haploinsufisiensi?

Ini adalah situasi di mana satu alel yang berfungsi tidak menghasilkan produk yang cukup, sehingga hilangnya fungsi alel lain sudah cukup untuk menyebabkan fenotipe dominan.