Heterogenitas Alelik pada Penyakit Genetik

Heterogenitas alelik adalah situasi di mana banyak mutasi berbeda pada gen yang sama masing-masing dapat menyebabkan gangguan yang sama (atau terkait). Ini berarti satu gen penyakit dapat membawa ratusan atau ribuan varian patogenik yang berbeda pada individu yang terkena.

Definition

Heterogenitas alelik adalah terjadinya beberapa alel penyebab penyakit yang berbeda pada satu lokus, sehingga individu yang terkena mungkin membawa mutasi yang berbeda pada gen yang sama namun menunjukkan gangguan yang sama.

Scope

Entri ini membedakan heterogenitas alelik (mutasi berbeda dalam satu gen) dari heterogenitas lokus (mutasi dalam gen berbeda yang menyebabkan satu gangguan), menjelaskan mengapa hal itu muncul, dan mencatat konsekuensinya untuk pengujian dan hubungan genotipe-fenotipe. Ini adalah topik konseptual dalam gangguan gen tunggal dan bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana banyak mutasi berbeda dalam satu gen dapat menyebabkan penyakit yang sama?
• Bagaimana heterogenitas alelik berbeda dari heterogenitas lokus?
• Apa implikasi heterogenitas alelik untuk strategi pengujian genetik?
• Bagaimana hal itu mempersulit korelasi genotipe-fenotipe?

Key concepts

• Beberapa alel patogenik pada satu lokus
• Varian umum versus pribadi (langka)
• Heterozigositas majemuk
• Perbedaan dari heterogenitas lokus
• Implikasi untuk metode deteksi varian

Mechanisms

Karena banyak perubahan urutan yang berbeda dalam suatu gen dapat mengganggu produknya, satu gen penyakit biasanya mengakumulasi spektrum luas alel patogenik dalam populasi, beberapa umum dan banyak yang langka atau bersifat pribadi untuk keluarga tertentu. Analisis genetik fibrosis kistik oleh Kerem dan rekan menunjukkan satu alel CFTR yang sering ditemukan di samping bukti varian tambahan, menjadi ilustrasi standar heterogenitas alelik. Kelas fungsional setiap alel (hilangnya fungsi, dominan-negatif, peningkatan fungsi), sebagaimana dibingkai oleh Wilkie, membantu menjelaskan mengapa alel yang berbeda dalam gen yang sama dapat menyatu pada fenotipe yang serupa atau, sebaliknya, menghasilkan fenotipe yang berbeda. Heterogenitas alelik juga menjelaskan heterozigositas majemuk (compound heterozygosity), di mana individu yang terkena membawa dua alel mutan yang berbeda dari gen yang sama.

Clinical relevance

Heterogenitas alelik adalah alasan mengapa pengujian komprehensif gen penyakit seringkali memerlukan pengurutan seluruh gen daripada memeriksa satu varian, dan mengapa interpretasi varian harus mempertimbangkan banyak kemungkinan perubahan. Ini dijelaskan di sini untuk menjelaskan kompleksitas gen penyakit dan bukan merupakan dasar untuk memilih tes atau mengelola individu mana pun.

History

Ketika gen-gen penyakit diurutkan sejak akhir tahun 1980-an, menjadi jelas bahwa sebagian besar membawa banyak varian patogenik yang berbeda daripada satu mutasi berulang. Fibrosis kistik adalah contoh awal dan berpengaruh, dan katalogisasi varian alelik dalam sumber daya seperti OMIM dan basis data spesifik lokus menetapkan heterogenitas alelik sebagai fitur rutin penyakit monogenik.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara heterogenitas alelik dan lokus?

Heterogenitas alelik berarti mutasi yang berbeda dalam gen yang sama menyebabkan penyakit; heterogenitas lokus berarti mutasi dalam gen yang berbeda menyebabkan gangguan klinis yang sama.

Mengapa heterogenitas alelik penting untuk pengujian genetik?

Jika suatu gen dapat membawa banyak varian patogenik yang berbeda, mencari satu mutasi spesifik mungkin tidak menemukan penyebabnya, sehingga seluruh gen seringkali harus diperiksa.