Mutasi Dominan-Negatif

Mutasi dominan-negatif menghasilkan produk gen yang berubah yang mengganggu fungsi produk normal yang dibuat oleh alel lain, sehingga memiliki satu salinan mutan mengganggu sel meskipun salinan normal ada. Ini adalah salah satu alasan utama mengapa varian kehilangan kualitas dapat berperilaku dominan daripada resesif.

Definition

Mutasi dominan-negatif adalah varian yang produknya mengganggu atau menonaktifkan produk alel normal, menghasilkan fenotipe pada heterozigot yang lebih parah daripada hilangnya fungsi satu alel secara sederhana.

Scope

Entri ini menjelaskan mekanisme di mana produk yang cacat 'meracuni' aktivitas produk tipe liar, pengaturan molekuler di mana ini terjadi (terutama protein multimerik), dan bagaimana efek dominan-negatif berbeda dari hilangnya fungsi sederhana dan dari haploinsufisiensi. Ini adalah entri konseptual dalam kelainan gen tunggal dan bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana satu alel mutan dapat mengganggu fungsi ketika alel normal masih ada?
• Mengapa protein multimerik sangat rentan terhadap efek dominan-negatif?
• Bagaimana efek dominan-negatif berbeda dari haploinsufisiensi?

Key concepts

• Efek protein-racun
• Kompleks protein multimerik (oligomerik)
• Interferensi alel tipe liar
• Antimorf (kelas mutasi Muller)
• Kontras dengan haploinsufisiensi

Key theories

Inaktivasi dominan-negatif (antimorfik)

Herskowitz mengusulkan bahwa subunit mutan yang tergabung dalam kompleks dengan subunit normal dapat menonaktifkan perakitan, sehingga satu alel mutan menonaktifkan fungsi gen meskipun ada alel tipe liar.

Dasar molekuler dominansi

Wilkie mengorganisir mekanisme penyakit dominan menjadi dosis gen yang berkurang (haploinsufisiensi), interferensi dominan-negatif, dan peningkatan fungsi, menyediakan kerangka kerja untuk memprediksi kapan alel kehilangan kualitas bertindak dominan.

Mechanisms

Ketika suatu protein berkumpul menjadi kompleks beberapa subunit, subunit mutan yang mempertahankan kemampuan untuk bergabung dengan kompleks tetapi tidak dapat melakukan fungsi tersebut dapat bergabung bersama subunit normal dan menonaktifkan unit yang telah dirakit. Herskowitz menggambarkan ini sebagai inaktivasi fungsional oleh alel dominan-negatif dan mencatat kegunaannya sebagai alat eksperimental serta mekanisme penyakit. Wilkie menempatkannya di antara dasar molekuler dominansi, membedakannya dari haploinsufisiensi (di mana separuh produk normal itu sendiri tidak cukup) dan dari peningkatan fungsi. Dalam terminologi klasik Muller, alel semacam itu adalah antimorfik, bertindak melawan produk alel normal.

Clinical relevance

Mengenali mekanisme dominan-negatif membantu menjelaskan mengapa beberapa mutasi heterozigot menyebabkan penyakit sementara hilangnya satu alel dari gen yang sama secara lengkap mungkin tidak, dan ini menginformasikan bagaimana efek varian diinterpretasikan dalam penelitian dan kurasi. Ini adalah latar belakang deskriptif tentang mekanisme penyakit dan bukan dasar untuk diagnosis atau pengobatan individu mana pun.

History

Klasifikasi mutasi Hermann Muller tahun 1932 memperkenalkan antimorf sebagai alel yang bertindak melawan tipe liar, mengantisipasi ide dominan-negatif. Herskowitz mengkristalkan konsep tersebut pada tahun 1987, menjelaskan bagaimana alel dominan-negatif menonaktifkan fungsi gen dan dapat dieksploitasi secara eksperimental, dan tinjauan Wilkie tahun 1994 kemudian mengintegrasikannya ke dalam penjelasan umum mengapa mutasi bersifat dominan atau resesif.

Key figures

• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Bagaimana mutasi dominan-negatif berbeda dari mutasi kehilangan fungsi?

Varian kehilangan fungsi sederhana hanya menghilangkan aktivitas alel tersebut; varian dominan-negatif membuat produk yang secara aktif mengganggu produk alel normal, sehingga efek heterozigot lebih besar daripada kehilangan satu alel saja.

Mengapa protein yang bekerja sebagai kompleks lebih terpengaruh?

Jika subunit berkumpul bersama, satu subunit mutan dapat dibangun ke dalam kompleks dan merusaknya, sehingga bahkan campuran 50:50 subunit normal dan mutan menyisakan sedikit kompleks yang berfungsi penuh.