Kerangka Klasifikasi Varian Sekuens

Kerangka klasifikasi varian sekuens adalah seperangkat aturan terstruktur yang menerjemahkan bukti-bukti yang tersebar tentang suatu varian DNA menjadi satu kategori signifikansi yang dapat direproduksi. Alih-alih mengandalkan penilaian individu, kerangka ini menentukan jenis bukti apa saja yang diperhitungkan, seberapa kuat bobot masing-masing, dan bagaimana bukti-bukti yang telah diberi bobot tersebut digabungkan menjadi tingkatan seperti patogenik, kemungkinan patogenik, signifikansi tidak pasti, kemungkinan jinak, dan jinak.

Definition

Kerangka klasifikasi varian sekuens adalah seperangkat kriteria bukti yang dikodifikasi dan aturan penggabungan yang menetapkan varian sekuens DNA ke kategori signifikansi yang ditentukan menggunakan bukti populasi, komputasi, fungsional, dan segregasi.

Scope

Entri ini mencakup logika klasifikasi varian berbasis bukti: jenis bukti yang digunakan, hasil berjenjang, kerangka dominan untuk pengaturan germline dan somatik, serta tantangan praktis konsistensi dan reklasifikasi. Ini adalah topik metodologis, bukan panduan klinis untuk varian individu mana pun.

Core questions

• Kategori bukti apa saja yang dapat diterima, dan bagaimana masing-masing diberi bobot?
• Bagaimana kriteria yang diberi bobot digabungkan menjadi tingkatan signifikansi akhir?
• Bagaimana kerangka germline dan somatik berbeda dalam tujuan dan keluarannya?
• Bagaimana klasifikasi dijaga konsisten di seluruh laboratorium, dan kapan suatu varian harus direklasifikasi?

Key concepts

• Klasifikasi germline lima tingkatan
• Kriteria bukti dan tingkat kekuatan
• Bukti frekuensi populasi
• Prediksi komputasi (in silico)
• Bukti fungsional dan segregasi
• Varian dengan signifikansi tidak pasti
• Reklasifikasi seiring waktu

Mechanisms

Suatu kerangka mendefinisikan kriteria bukti diskrit — misalnya, tidak adanya atau kelangkaan dalam basis data populasi besar, prediksi kerusakan secara komputasi, data fungsional eksperimental, kejadian de novo, dan ko-segregasi dengan penyakit dalam keluarga — dan menetapkan arah (menuju patogenik atau jinak) serta kekuatan (seperti mendukung, moderat, kuat, sangat kuat) untuk masing-masing. Kriteria yang dipenuhi oleh varian tertentu kemudian digabungkan sesuai dengan aturan eksplisit untuk menghasilkan salah satu dari lima tingkatan germline (Richards et al., 2015). Sumber daya referensi populasi seperti basis data batasan besar menyediakan sebagian besar bukti frekuensi dan mengukur seberapa toleran setiap gen terhadap variasi (Karczewski et al., 2020), sementara alat prioritisasi komputasi memberi peringkat varian kandidat sebelum klasifikasi formal (Eilbeck et al., 2017). Kerangka kanker mengadaptasi logika ini untuk tindakan klinis daripada risiko herediter, memberi peringkat varian somatik berdasarkan signifikansi terapeutik, prognostik, dan diagnostik (Li et al., 2017).

Clinical relevance

Kerangka klasifikasi menentukan bagaimana temuan varian dilaporkan kepada dokter dan pasien, dan pemahaman tentang tingkatan serta batasannya sangat penting untuk menilai laporan molekuler. Entri ini menjelaskan alasan di balik kategori-kategori tersebut; entri ini tidak memberikan interpretasi atau konseling spesifik varian, yang memerlukan masukan klinis yang berkualitas.

Evidence & guidelines

Referensi germline utama adalah pedoman ACMG/AMP 2015 (Richards et al., 2015), dan referensi somatik utama adalah pedoman AMP/ASCO/CAP 2017 (Li et al., 2017). Data batasan populasi (Karczewski et al., 2020) dan tinjauan prioritisasi varian (Eilbeck et al., 2017) menjelaskan sumber bukti yang digunakan oleh kerangka-kerangka ini.

History

Sebelum adanya kriteria standar, laboratorium mengklasifikasikan varian dengan aturan ad hoc yang tidak konsisten, menghasilkan panggilan yang bertentangan untuk varian yang sama. Pedoman ACMG/AMP 2015 mengonsolidasikan praktik germline menjadi skema lima tingkatan yang sama, dan pedoman AMP/ASCO/CAP 2017 melakukan hal yang sama untuk kanker; basis data populasi yang berkembang kemudian mempertajam kriteria berbasis frekuensi.

Debates

Bagaimana seharusnya klasifikasi yang tidak sesuai antara laboratorium diselesaikan?

Varian yang sama terkadang diklasifikasikan secara berbeda oleh laboratorium yang berbeda karena kriteria diterapkan dengan penilaian; berbagi data dan spesifikasi eksplisit kekuatan kriteria diusulkan untuk mengurangi ketidaksesuaian, tetapi subjektivitas residual tetap ada.

Seminal works

• richards-2015
• li-2017

Frequently asked questions

Apa saja lima kategori dalam kerangka germline ACMG/AMP?

Patogenik, kemungkinan patogenik, signifikansi tidak pasti, kemungkinan jinak, dan jinak — ditetapkan dengan menggabungkan garis bukti yang diberi bobot sesuai dengan aturan yang ditentukan.

Mengapa varian yang sama dapat diklasifikasikan secara berbeda untuk penyakit herediter versus kanker?

Kerangka germline menanyakan apakah suatu varian menyebabkan penyakit bawaan, sedangkan kerangka kanker memberi peringkat varian somatik berdasarkan tindakan klinis seperti relevansi terapeutik, sehingga tujuan dan keluarannya berbeda.