Mutasi Nonsense dan Frameshift

Mutasi nonsense dan frameshift cenderung memendekkan protein. Mutasi nonsense mengubah kodon untuk asam amino menjadi kodon stop prematur, sedangkan frameshift, yang disebabkan oleh penyisipan atau penghapusan sejumlah basa yang tidak habis dibagi tiga, menggeser kerangka baca sehingga kodon-kodon di hilir salah dibaca dan biasanya mencapai stop prematur. Keduanya merupakan mekanisme umum hilangnya fungsi pada penyakit genetik.

Definition

Mutasi nonsense adalah perubahan yang mengubah kodon sense menjadi kodon stop, mengakhiri translasi secara prematur; mutasi frameshift adalah insersi atau delesi sejumlah nukleotida yang bukan kelipatan tiga, yang menggeser kerangka baca hilir dan biasanya menghasilkan kodon stop prematur.

Scope

Topik ini mencakup dua mekanisme pemendekan: substitusi nonsense yang memperkenalkan kodon terminasi prematur, dan insersi atau delesi kecil yang menggeser kerangka baca translasi. Ini membahas konsekuensi hilir bersama mereka — terminasi prematur, sering diikuti oleh degradasi yang dimediasi nonsense dari transkrip — dan bagaimana varian pemendek diinterpretasikan. Ini adalah entri referensi, bukan panduan klinis; substitusi basa tunggal yang mempertahankan kerangka dibahas di bawah mutasi titik.

Key concepts

• Kodon terminasi prematur
• Kerangka baca
• Insersi/delesi (indel)
• Degradasi mRNA yang dimediasi nonsense (NMD)
• Hilangnya fungsi
• Varian pemendek
• Haploinsufisiensi

Mechanisms

Mutasi nonsense menciptakan kodon terminasi prematur secara langsung melalui substitusi basa. Frameshift muncul ketika insersi atau delesi yang panjangnya bukan kelipatan tiga mengubah pengelompokan nukleotida menjadi kodon, sehingga semua yang di hilir dibaca dalam kerangka yang berbeda dan kodon stop biasanya segera ditemui setelahnya. Dalam kedua kasus, hasilnya seringkali adalah protein yang terpotong atau tidak berfungsi. Banyak transkrip yang mengandung kodon terminasi prematur dikenali dan didegradasi oleh degradasi mRNA yang dimediasi nonsense (NMD), jalur pengawasan yang mengurangi produksi protein terpotong yang berpotensi berbahaya (Kervestin & Jacobson, 2012). Apakah NMD bekerja tergantung pada posisi stop prematur relatif terhadap fitur-fitur seperti sambungan ekson-ekson terakhir, yang memengaruhi apakah varian pemendek menyebabkan hilangnya fungsi atau produk yang diubah secara residual.

Clinical relevance

Varian nonsense dan frameshift sering diklasifikasikan sebagai kemungkinan hilangnya fungsi dan, pada gen di mana hilangnya fungsi adalah mekanisme penyakit yang mapan, memiliki bobot yang kuat terhadap patogenisitas dalam kerangka interpretasi. Efeknya dapat dimodulasi oleh NMD dan oleh posisi perubahan di dalam gen. Topik ini menjelaskan bagaimana varian tersebut dikenali, dinamai, dan ditimbang dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Evidence & guidelines

Kerangka ACMG/AMP (Richards et al., 2015) memperlakukan varian null yang diprediksi (termasuk perubahan nonsense dan frameshift) sebagai bukti kuat terhadap patogenisitas pada gen di mana hilangnya fungsi adalah mekanisme yang diketahui, dengan peringatan tentang posisi varian dan NMD; nomenklatur HGVS (den Dunnen et al., 2016) menstandardisasi bagaimana perubahan ini dijelaskan.

Debates

Apakah semua varian pemendek berperilaku sebagai alel null?

Varian pemendek di dekat ujung 3' gen, di ekson terakhir, atau dalam transkrip yang lolos dari degradasi yang dimediasi nonsense dapat menghasilkan protein terpotong yang berfungsi sebagian atau stabil daripada hilangnya fungsi sepenuhnya, sehingga posisi stop prematur penting untuk interpretasi.

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

Mengapa frameshift biasanya menciptakan kodon stop prematur?

Menggeser kerangka baca mengubah cara semua nukleotida di hilir dikelompokkan menjadi kodon, menghasilkan urutan baru yang pada dasarnya acak di mana salah satu dari tiga kodon stop biasanya ditemui dalam jarak pendek.

Apa itu degradasi yang dimediasi nonsense?

Ini adalah jalur pengawasan seluler yang mendeteksi RNA duta yang membawa kodon terminasi prematur dan mendegradasinya, mengurangi produksi protein terpotong dan dengan demikian memengaruhi konsekuensi varian nonsense dan frameshift.