Interaksi Gen-Lingkungan

Interaksi gen-lingkungan terjadi ketika efek varian genetik terhadap risiko penyakit bergantung pada paparan lingkungan, atau sebaliknya ketika efek suatu paparan bergantung pada genotipe. Ini menangkap gagasan bahwa gen dan lingkungan tidak hanya merupakan kontributor aditif terhadap penyakit kronis tetapi dapat saling memodifikasi, sehingga varian yang sama mungkin berbahaya di satu lingkungan dan tidak signifikan di lingkungan lain.

Definition

Interaksi gen-lingkungan adalah ketergantungan efek faktor genetik pada risiko penyakit terhadap tingkat paparan lingkungan (atau sebaliknya), sedemikian rupa sehingga efek gabungan keduanya menyimpang dari apa yang masing-masing akan hasilkan sendiri pada skala tertentu.

Scope

Topik ini mencakup pengertian interaksi gen-lingkungan, perbedaan antara interaksi statistik dan biologis, desain studi dan tantangan yang terlibat dalam mendeteksinya, serta mengapa temuan seringkali sulit direplikasi. Ini dibingkai sebagai konsep epidemiologis dan metodologis tingkat populasi, bukan sebagai panduan untuk bertindak berdasarkan genotipe spesifik apa pun.

Core questions

• Apakah efek varian genetik pada risiko penyakit berbeda di berbagai tingkat paparan lingkungan?
• Apakah interaksi yang tampak bersifat statistik (bergantung pada skala) atau biologis?
• Berapa ukuran sampel dan desain yang dibutuhkan untuk mendeteksi interaksi secara andal?
• Mengapa banyak interaksi gen-lingkungan yang dilaporkan gagal direplikasi?

Key concepts

• Interaksi statistik versus biologis
• Modifikasi efek
• Skala aditif dan multiplikatif
• Desain kasus-saja dan kasus-kontrol untuk interaksi
• Kekuatan dan pengujian berganda
• Replikasi dan reproduktifitas

Mechanisms

Secara biologis, varian genetik dapat mengubah cara tubuh merespons paparan — misalnya dengan mengubah metabolisme toksin atau respons terhadap stres — sehingga risiko hanya meningkat ketika genotipe rentan dan paparan keduanya ada. Secara statistik, interaksi didefinisikan sebagai penyimpangan efek gabungan dari model dasar (aditif atau multiplikatif), yang berarti apakah 'interaksi' ada dapat bergantung pada skala yang dipilih. Mendeteksi interaksi secara andal membutuhkan sampel besar, paparan yang terukur dengan baik, dan koreksi untuk banyak perbandingan, karena efek interaksi umumnya lebih kecil dan lebih sulit diperkirakan daripada efek utama; ini adalah salah satu alasan mengapa laporan awal seringkali gagal direplikasi.

Clinical relevance

Interaksi gen-lingkungan membantu menjelaskan mengapa individu dengan risiko genetik yang serupa, atau paparan yang serupa, dapat memiliki hasil penyakit yang berbeda, dan ini mendasari alasan untuk menyesuaikan pencegahan dengan subkelompok. Sebagai topik referensi, ini mengkarakterisasi bagaimana risiko genetik dan lingkungan gabungan dipelajari pada tingkat populasi; ini tidak memberikan rekomendasi pengujian atau intervensi individual.

Epidemiology

Contoh yang banyak dikutip adalah interaksi yang dilaporkan antara varian serotonin-transporter (5-HTTLPR) dan peristiwa kehidupan yang penuh tekanan dalam kaitannya dengan depresi. Sebuah studi longitudinal awal menemukan bahwa varian tersebut memoderasi efek stres pada depresi, tetapi meta-analisis besar kemudian tidak mendukung interaksi tersebut, menggambarkan daya tarik dan kesulitan replikasi penelitian interaksi gen-lingkungan.

History

Konsep modifikasi efek telah lama menjadi bagian dari epidemiologi, tetapi minat pada interaksi gen-lingkungan molekuler tumbuh dengan ketersediaan genotipe. Studi interaksi gen kandidat profil tinggi pada tahun 2000-an, seperti temuan 5-HTTLPR-oleh-stres, menghasilkan antusiasme yang diikuti oleh evaluasi ketika meta-analisis dan pergeseran ke pendekatan genom-lebar menyoroti masalah kekuatan rendah, pengujian berganda, dan replikasi yang buruk, membentuk kembali cara interaksi sekarang dipelajari.

Debates

Apakah interaksi gen-lingkungan yang dilaporkan dapat direproduksi?

Beberapa temuan interaksi gen kandidat yang menonjol, termasuk efek 5-HTTLPR-oleh-stres pada depresi, tidak dikonfirmasi dalam meta-analisis yang lebih besar, memicu perdebatan tentang kekuatan studi, ketergantungan skala, pengujian berganda, dan kredibilitas penelitian interaksi gen kandidat.

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Neil Risch

Seminal works

• caspi-2003
• risch-2009
• manolio-2009

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara interaksi gen-lingkungan statistik dan biologis?

Interaksi statistik adalah penyimpangan efek gabungan dari model aditif atau multiplikatif dan dapat bergantung pada skala yang digunakan, sedangkan interaksi biologis mengacu pada gen dan paparan yang bekerja bersama dalam mekanisme kausal bersama; interaksi statistik tidak dengan sendirinya membuktikan interaksi biologis.

Mengapa interaksi gen-lingkungan sulit dideteksi?

Efek interaksi biasanya lebih kecil daripada efek utama, sehingga mendeteksinya membutuhkan sampel besar, pengukuran paparan yang akurat, dan koreksi ketat untuk menguji banyak kombinasi gen-paparan, itulah sebabnya banyak temuan awal tidak direplikasi.