Pengelompokan Familial dan Heritabilitas

Pengelompokan familial menggambarkan pengamatan bahwa suatu penyakit lebih sering terjadi di antara kerabat orang yang terkena dibandingkan pada populasi umum, dan heritabilitas mengukur seberapa besar variasi populasi dalam risiko penyakit dapat diatribusikan pada perbedaan genetik. Bersama-sama, keduanya merupakan titik awal epidemiologi genetik: pengelompokan menandakan bahwa gen mungkin berperan, dan heritabilitas memperkirakan seberapa besar perannya.

Definition

Pengelompokan familial adalah kecenderungan suatu penyakit untuk terjadi lebih sering di antara kerabat biologis daripada yang diharapkan secara kebetulan, dan heritabilitas adalah proporsi variasi fenotipik dalam suatu populasi yang dapat diatribusikan pada variasi genetik di antara anggotanya.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana agregasi penyakit dalam keluarga dideteksi dan diukur, konsep dan interpretasi heritabilitas, desain studi kembar dan keluarga yang digunakan untuk memperkirakannya, serta kesalahpahaman umum yang ditimbulkan oleh perkiraan ini. Ini disajikan sebagai subjek metodologis dan tingkat populasi, bukan sebagai alat untuk memprediksi penyakit pada keluarga individu.

Core questions

• Apakah penyakit lebih sering terjadi pada kerabat orang yang terkena dibandingkan pada populasi umum?
• Seberapa besar variasi risiko penyakit disebabkan oleh perbedaan genetik versus lingkungan?
• Bagaimana lingkungan keluarga yang bersama dapat dibedakan dari gen yang bersama?
• Apa arti estimasi heritabilitas, dan apa yang tidak berarti?

Key concepts

• Agregasi familial
• Heritabilitas (arti sempit dan arti luas)
• Studi kembar (konkordansi monozigot versus dizigot)
• Studi keluarga dan adopsi
• Pengganggu lingkungan bersama
• Sifat heritabilitas yang spesifik populasi
• Heritabilitas yang hilang

Mechanisms

Kerabat berbagi gen dan, seringkali, lingkungan, sehingga penyakit dapat mengelompok dalam keluarga karena salah satu alasan tersebut. Epidemiologi genetik memisahkan ini dengan membandingkan kerabat yang berbeda dalam kekerabatan genetik sambil berbagi lingkungan pada tingkat yang bervariasi — paling klasik dengan membandingkan konkordansi antara kembar monozigot, yang berbagi hampir semua gen mereka, dengan kembar dizigot, yang berbagi sekitar setengahnya. Kesamaan berlebih pada kembar identik, setelah memperhitungkan lingkungan bersama, digunakan untuk memperkirakan heritabilitas. Heritabilitas adalah properti dari populasi tertentu pada waktu tertentu dan mencerminkan varians yang dapat diatribusikan pada gen di bawah campuran paparan populasi tersebut; ini tidak menggambarkan sejauh mana penyakit seseorang bersifat 'genetik', juga tidak apakah sifat tersebut dapat diubah oleh intervensi.

Clinical relevance

Riwayat keluarga yang positif adalah penanda yang diakui untuk peningkatan risiko banyak penyakit kronis dan banyak digunakan dalam penilaian risiko. Sebagai topik referensi, entri ini menjelaskan mengapa penyakit mengelompok dalam keluarga dan bagaimana pengelompokan tersebut dikuantifikasi; ini menjelaskan struktur risiko tingkat populasi dan bukan merupakan dasar untuk prediksi atau konseling genetik individu.

Epidemiology

Studi kembar telah menghasilkan perkiraan heritabilitas sedang hingga tinggi untuk banyak penyakit kronis, tetapi studi yang sama menggarisbawahi peran substansial faktor non-turunan: analisis besar kohort kembar dari Swedia, Denmark, dan Finlandia mengaitkan sebagian besar variasi pada sebagian besar kanker dengan penyebab lingkungan daripada keturunan, sementara masih mendeteksi komponen keturunan yang terukur untuk beberapa lokasi.

History

Estimasi kuantitatif heritabilitas berasal dari genetika kuantitatif awal abad kedua puluh, yang memformalkan pembagian varians fenotipik menjadi komponen genetik dan lingkungan. Desain kembar dan keluarga diadopsi oleh penelitian medis untuk mempelajari penyakit kronis, dan registri kembar berbasis populasi besar pada akhir abad kedua puluh memungkinkan estimasi heritabilitas yang kuat. Era genomik kemudian mempertajam konsep dan kesalahpahamannya, karena estimasi dari studi keluarga dibandingkan dengan variasi heritabilitas yang jauh lebih kecil yang dijelaskan oleh varian genetik yang diukur secara langsung.

Debates

Apa sebenarnya yang disampaikan oleh estimasi heritabilitas kepada kita?

Heritabilitas sering disalahartikan sebagai bagian dari penyakit individu yang bersifat genetik atau sebagai konstanta biologis yang tetap, padahal itu adalah rasio varians spesifik populasi dan konteks yang dapat berubah dengan lingkungan dan tidak mengatakan apa pun tentang modifiabilitas.

Mengapa varian yang terukur hanya menjelaskan sedikit dari heritabilitas yang diperkirakan?

Kesenjangan antara heritabilitas yang disimpulkan dari studi keluarga dan fraksi yang lebih kecil yang dijelaskan oleh varian genetik yang teridentifikasi — 'heritabilitas yang hilang' — menimbulkan pertanyaan tentang varian yang belum ditemukan, asumsi model kembar, dan bagaimana heritabilitas dibagi.

Key figures

• Paul Lichtenstein
• Peter Visscher
• Naomi Wray

Seminal works

• visscher-2008
• lichtenstein-2000
• manolio-2009

Frequently asked questions

Jika suatu penyakit memiliki heritabilitas tinggi, apakah itu berarti lingkungan tidak penting?

Tidak. Heritabilitas menggambarkan bagian variasi dalam populasi tertentu di bawah rentang paparan saat ini; estimasi yang tinggi dapat hidup berdampingan dengan efek lingkungan yang kuat, dan mengubah lingkungan dapat mengubah tingkat penyakit dan heritabilitas itu sendiri.

Bagaimana studi kembar memisahkan gen dari lingkungan keluarga?

Mereka membandingkan konkordansi penyakit antara kembar identik, yang berbagi hampir semua gen mereka, dan kembar fraternal, yang berbagi sekitar setengahnya, sementara kedua jenis kembar biasanya berbagi lingkungan pengasuhan yang serupa; konkordansi yang lebih besar di antara kembar identik digunakan untuk memperkirakan kontribusi genetik.