Stratifikasi Populasi dan Admixture

Stratifikasi populasi adalah adanya perbedaan sistematis dalam leluhur genetik antara kelompok-kelompok yang dibandingkan dalam suatu studi genetik, dan admixture adalah pencampuran leluhur dalam individu dari populasi yang sebelumnya terpisah. Keduanya menciptakan struktur populasi yang dapat mengacaukan studi asosiasi genetik, menghasilkan hubungan palsu antara suatu varian dan suatu penyakit hanya karena frekuensi alel dan risiko penyakit keduanya berbeda berdasarkan leluhur.

Definition

Stratifikasi populasi adalah pengacau dalam studi asosiasi genetik yang disebabkan oleh perbedaan leluhur antar kelompok, di mana frekuensi alel dan risiko penyakit keduanya bervariasi di seluruh subpopulasi; admixture adalah keberadaan dalam individu leluhur genetik dari dua atau lebih populasi yang secara historis berbeda, sumber struktur yang terkait.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana struktur populasi muncul, mengapa hal itu mengacaukan studi asosiasi genetik kasus-kontrol, dan metode utama yang digunakan untuk mendeteksi dan menyesuaikannya. Ini disajikan sebagai subjek metodologis dalam epidemiologi genetik — yang berkaitan dengan validitas studi — dan bukan sebagai pernyataan tentang biologi atau peringkat kelompok populasi manusia.

Core questions

• Apakah kelompok yang dibandingkan dalam studi genetik diambil dari populasi dasar yang sama?
• Bisakah asosiasi varian-penyakit yang tampak dijelaskan oleh leluhur daripada kausalitas?
• Bagaimana struktur populasi dapat dideteksi dari data genetik?
• Bagaimana tes asosiasi dapat disesuaikan agar struktur tidak meningkatkan positif palsu?

Key concepts

• Pengacau oleh leluhur
• Struktur dan substruktur populasi
• Admixture
• Perbedaan frekuensi alel
• Kontrol genomik
• Analisis komponen utama leluhur
• Model campuran untuk kekerabatan

Mechanisms

Jika kasus dan kontrol dalam studi asosiasi berbeda dalam leluhur, setiap varian yang frekuensinya berbeda antara kelompok leluhur tersebut akan tampak terkait dengan penyakit setiap kali risiko penyakit juga berbeda antar kelompok, bahkan ketika varian tersebut tidak memiliki peran kausal. Ini adalah pengacau klasik, dengan leluhur genetik sebagai pengacau. Metode mengatasinya dengan mengukur dan menyesuaikan leluhur: kontrol genomik mengubah skala statistik uji menggunakan faktor inflasi yang diperkirakan dari banyak penanda; analisis komponen utama merangkum leluhur dari genotipe seluruh genom dan menyertakan komponen-komponen tersebut sebagai kovariat; dan model campuran memperhitungkan struktur luas dan kekerabatan kriptik. Admixture, di mana individu membawa leluhur campuran, dapat ditangani dengan pendekatan terkait yang memperkirakan leluhur lokal atau global.

Clinical relevance

Mengontrol struktur populasi sangat penting untuk validitas bukti asosiasi genetik yang menginformasikan pemahaman tentang risiko penyakit kronis, karena stratifikasi yang tidak terkontrol dapat menghasilkan asosiasi palsu yang menyesatkan penelitian selanjutnya. Sebagai topik referensi, entri ini menjelaskan ancaman terhadap validitas studi dan bagaimana hal itu diatasi; ini tidak memberikan panduan untuk pengujian atau interpretasi genetik individu.

Epidemiology

Kekhawatiran tentang stratifikasi meningkat seiring dengan peningkatan studi asosiasi genetik, karena bahkan perbedaan leluhur yang kecil antara kasus dan kontrol dapat meningkatkan tingkat positif palsu di antara banyak varian yang diuji dalam studi seluruh genom. Pengembangan kontrol genomik dan, selanjutnya, penyesuaian komponen utama dan model campuran membuat studi asosiasi multi-leluhur berskala besar menjadi mungkin sambil menjaga tingkat positif palsu tetap terkontrol.

History

Kesadaran bahwa leluhur dapat mengacaukan studi asosiasi sudah ada sebelum era genomik, tetapi solusi praktis muncul pada akhir 1990-an dan 2000-an. Pritchard dan Rosenberg mengusulkan penggunaan penanda yang tidak terkait untuk mendeteksi stratifikasi, Devlin dan Roeder memperkenalkan kontrol genomik untuk mengoreksi statistik uji yang meningkat, dan Price serta rekan-rekannya menunjukkan pada tahun 2006 bahwa analisis komponen utama dapat secara efisien mengoreksi stratifikasi dalam studi asosiasi seluruh genom, sebuah pendekatan yang menjadi praktik standar.

Debates

Seberapa lengkap penyesuaian statistik dapat menghilangkan pengacau oleh leluhur?

Kontrol genomik, komponen utama, dan model campuran mengurangi inflasi dari struktur populasi, tetapi perdebatan terus berlanjut mengenai pengacau residual dari struktur skala halus atau baru-baru ini dan mengenai seberapa baik koreksi ini berpindah antar populasi yang beragam dan bercampur.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Noah Rosenberg
• Bernie Devlin
• Kathryn Roeder
• Alkes Price
• David Reich

Seminal works

• pritchard-rosenberg-1999
• devlin-roeder-1999
• price-2006

Frequently asked questions

Mengapa stratifikasi populasi menyebabkan asosiasi palsu?

Ketika kasus dan kontrol berbeda dalam leluhur, varian yang hanya berbeda frekuensinya antara kelompok leluhur dapat terlihat terkait dengan penyakit setiap kali risiko penyakit juga berbeda berdasarkan leluhur, sehingga asosiasi tersebut mencerminkan pengacau oleh leluhur daripada efek kausal dari varian tersebut.

Bagaimana studi modern mengoreksi struktur populasi?

Pendekatan umum memperkirakan leluhur dari data seluruh genom dan menyesuaikannya, misalnya dengan menyertakan komponen utama leluhur sebagai kovariat, menerapkan kontrol genomik untuk mengubah skala statistik uji, atau menggunakan model campuran yang memperhitungkan kekerabatan dan struktur.