Pengikatan Ligan dan Aktivasi Reseptor

Pengikatan ligan adalah langkah pengenalan molekuler di mana molekul sinyal berlabuh pada situs pengikatan reseptor, dan aktivasi reseptor adalah konsekuensi konformasional yang mengubah pengikatan ini menjadi sinyal yang dapat ditransmisikan. Hubungan antara seberapa erat dan seberapa spesifik suatu ligan mengikat dan seberapa efektif ligan tersebut mengaktifkan reseptor merupakan dasar farmakologi reseptor.

Definition

Pengikatan ligan adalah asosiasi spesifik yang reversibel antara molekul sinyal dengan situs pengikatan reseptornya; aktivasi reseptor adalah perubahan yang diinduksi ligan pada konformasi atau perakitan reseptor yang memulai pensinyalan hilir.

Scope

Entri ini mencakup afinitas dan spesifisitas ligan, deskripsi kesetimbangan pengikatan, perbedaan antara pengikatan dan aktivasi (agonisme, agonisme parsial, dan antagonisme), serta perubahan konformasional dan oligomerisasi di mana berbagai kelas reseptor menerjemahkan okupansi menjadi pensinyalan. Ini adalah referensi konseptual dan tidak memberikan dosis atau saran klinis.

Core questions

• Apa yang menentukan afinitas dan spesifisitas suatu ligan terhadap reseptornya?
• Bagaimana okupansi situs pengikatan berhubungan dengan besarnya respons?
• Mengapa beberapa ligan yang terikat mengaktifkan reseptor (agonis) sementara yang lain tidak (antagonis)?
• Peristiwa struktural apa yang membawa sinyal pengikatan melintasi membran?

Key concepts

• Afinitas pengikatan dan konstanta disosiasi
• Spesifisitas dan selektivitas ligan
• Okupansi reseptor
• Agonis, agonis parsial, dan antagonis
• Efikasi versus afinitas
• Perubahan konformasional dan dimerisasi
• Desensitisasi

Key theories

Seleksi konformasional dan aktivasi terinduksi

Reseptor mengambil sampel konformasi inaktif dan aktif; agonis secara preferensial mengikat dan menstabilkan keadaan aktif (atau menginduksinya), menggeser kesetimbangan menuju pensinyalan, sedangkan antagonis menempati situs tanpa mendukung konformasi aktif.

Mechanisms

Suatu ligan mengikat reseptornya melalui interaksi komplementer, sebagian besar non-kovalen, dan kekuatan asosiasi ini dijelaskan pada kesetimbangan oleh konstanta disosiasi, sementara spesifisitas mencerminkan seberapa baik situs pengikatan membedakan antara molekul kandidat. Pengikatan saja tidak menjamin pensinyalan: efikasi menggambarkan kemampuan ligan yang terikat untuk mendorong reseptor menuju konformasi aktif. Untuk reseptor berpasangan protein-G tujuh-transmembran, pengikatan agonis menstabilkan konformasi yang mengkatalisis pertukaran nukleotida pada protein-G heterotrimerik; untuk reseptor tirosin kinase satu-lintasan, pengikatan ligan mendorong dimerisasi yang mengaktifkan kinase intraseluler. Antagonis menempati situs tanpa menstabilkan keadaan aktif. Stimulasi yang berkepanjangan memicu desensitisasi, yang membatasi dan membentuk respons.

Clinical relevance

Kerangka kerja afinitas-dan-efikasi mendasari bagaimana obat-obatan yang bertindak sebagai agonis atau antagonis dikarakterisasi pada target reseptornya, dan ini menjelaskan konsep-konsep seperti selektivitas dan kompetisi. Entri ini menyajikan prinsip-prinsip pada tingkat konseptual dan bukan merupakan panduan untuk peresepan atau terapi individual.

History

Teori okupansi reseptor dalam aksi obat, yang dikembangkan pada awal farmakologi abad ke-20, memformalkan hubungan antara pengikatan dan respons, dan perbedaan selanjutnya antara afinitas dan efikasi intrinsik menjelaskan mengapa okupansi dan efek tidak identik. Studi struktural dan biofisik reseptor berpasangan protein-G dan reseptor tirosin kinase kemudian mengungkapkan peristiwa konformasional dan oligomerisasi yang secara fisik menghubungkan pengikatan dengan aktivasi.

Key figures

• Heidi Hamm
• Joseph Schlessinger
• Terry Kenakin

Seminal works

• oldham-2008
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Apakah pengikatan sama dengan aktivasi?

Tidak. Afinitas menggambarkan seberapa erat suatu ligan mengikat, sementara efikasi menggambarkan apakah ligan yang terikat benar-benar mendorong reseptor ke dalam konformasi aktif yang memberi sinyal; antagonis dapat mengikat dengan baik namun tidak menghasilkan aktivasi.

Apa yang dijelaskan oleh konstanta disosiasi?

Ini adalah konsentrasi ligan di mana setengah dari reseptor terisi pada kesetimbangan, sehingga konstanta disosiasi yang lebih rendah menunjukkan afinitas pengikatan yang lebih tinggi.