Pengikatan Reseptor, Afinitas, dan Spesifisitas

Pengikatan reseptor adalah jabat tangan molekuler yang mengawali kerja obat: suatu obat harus mengenali dan menempel pada situs tertentu pada targetnya. Dua sifat mengatur seberapa berguna pengenalan tersebut — afinitas, yang mengukur seberapa erat obat tersebut berpegangan, dan spesifisitas, yang mengukur seberapa baik obat tersebut membedakan target yang dituju dari segala hal lainnya.

Definition

Afinitas adalah kekuatan asosiasi reversibel antara obat dan situs pengikatannya, yang secara konvensional dinyatakan sebagai konstanta disosiasi kesetimbangan (Kd, konsentrasi di mana setengah situs terisi); spesifisitas (selektivitas) adalah tingkat di mana obat mengikat target yang dituju sebagai preferensi dibandingkan situs lain.

Scope

Topik ini mencakup gaya-gaya yang menahan obat pada situs pengikatannya, deskripsi kuantitatif afinitas melalui konstanta disosiasi kesetimbangan, dan komplementaritas struktural yang memberikan selektivitas obat untuk satu reseptor dibandingkan yang lain. Topik ini memperlakukan pengikatan sebagai konsep referensi dalam farmakodinamika dan tidak mencakup panduan dosis atau peresepan apa pun.

Core questions

• Gaya molekuler apa yang menahan obat pada situs reseptornya?
• Bagaimana afinitas dikuantifikasi, dan apa arti konstanta disosiasi kesetimbangan?
• Mengapa beberapa obat mengikat satu subtipe reseptor tetapi tidak yang terkait erat?
• Bagaimana komplementaritas struktural antara obat dan situs menentukan selektivitas?

Key concepts

• Konstanta disosiasi kesetimbangan (Kd)
• Gaya pengikatan non-kovalen (ionik, ikatan hidrogen, van der Waals, hidrofobik)
• Pengikatan kovalen dan ireversibel
• Selektivitas versus spesifisitas
• Hubungan struktur-aktivitas
• Diskriminasi subtipe reseptor
• Komplementaritas kunci-dan-gembok dan induksi-sesuai

Key theories

Perbedaan afinitas-efikasi

Prinsip bahwa kekuatan pengikatan (afinitas) secara konseptual dan kuantitatif terpisah dari kemampuan obat yang terikat untuk menghasilkan efek (efikasi), sehingga ligan afinitas tinggi dapat berupa agonis, agonis parsial, atau antagonis.

Mechanisms

Suatu obat berasosiasi dengan situs pengikatannya terutama melalui gaya non-kovalen reversibel — tarikan ionik, ikatan hidrogen, kontak van der Waals, dan efek hidrofobik — yang kekuatan totalnya mendefinisikan afinitas interaksi; pembentukan ikatan kovalen, ketika terjadi, menghasilkan kompleks yang jauh lebih tahan lama dan seringkali secara efektif ireversibel. Afinitas ditangkap oleh konstanta disosiasi kesetimbangan Kd, konsentrasi obat bebas di mana setengah dari situs yang tersedia terisi, sehingga Kd yang lebih rendah menunjukkan afinitas yang lebih tinggi. Spesifisitas muncul dari komplementaritas tiga dimensi antara obat dan kontur serta kimia situs: semakin dekat kesesuaian geometris dan elektrostatik, semakin obat tersebut menyukai situs tersebut dibandingkan situs terkait, yang merupakan dasar untuk selektivitas di antara subtipe reseptor. Karena pengikatan dan respons hilir adalah langkah-langkah yang berbeda, afinitas yang sama dapat menyertai hasil fungsional yang sangat berbeda.

Clinical relevance

Afinitas dan selektivitas adalah sifat yang paling sering digunakan untuk membandingkan obat-obatan yang bekerja pada famili reseptor yang sama dan untuk menjelaskan mengapa satu agen melibatkan serangkaian target yang lebih sempit daripada yang lain. Sifat-sifat ini menggambarkan dasar molekuler kerja obat pada tingkat referensi dan bukan merupakan saran tentang pemilihan atau dosis obat.

Evidence & guidelines

Konvensi kuantitatif untuk afinitas (Kd, dan parameter terkait yang berasal dari uji pengikatan) serta terminologi konsensus untuk reseptor dan ligan-ligannya dipertahankan oleh International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) dan ditetapkan dalam referensi farmakologi standar.

History

Gagasan bahwa suatu obat harus sesuai dengan situs reseptif tertentu berasal dari diktum Ehrlich bahwa suatu zat hanya bekerja jika ia mengikat, dan dari formalisasi awal Langley dan Clark tentang okupansi reseptor oleh aksi massa. Pemisahan afinitas dari efikasi oleh Stephenson pada tahun 1956 menjelaskan bahwa pengikatan yang erat tidak dengan sendirinya menyiratkan efek yang besar, dan analisis mekanistik Colquhoun selanjutnya mempertajam bagaimana afinitas dan spesifisitas harus diinterpretasikan dari data hubungan struktur-aktivitas dan mutagenesis.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• David Colquhoun

Seminal works

• stephenson-1956
• colquhoun-1998

Frequently asked questions

Apakah afinitas yang lebih tinggi selalu berarti efek obat yang lebih kuat?

Tidak. Afinitas menggambarkan seberapa erat suatu obat mengikat, bukan seberapa besar efek yang dihasilkannya; antagonis dapat mengikat dengan afinitas yang sangat tinggi namun tidak menghasilkan efek pengaktifan sama sekali.

Apa yang membuat obat selektif untuk satu reseptor?

Selektivitas berasal dari seberapa dekat bentuk dan kimia obat cocok dengan situs pengikatan tertentu; semakin baik komplementaritas terhadap satu situs relatif terhadap yang lain, semakin obat tersebut menyukai target tersebut.