Struktur dan Mekanisme Aksi Beta-Laktam

Antibiotik beta-laktam dicirikan oleh cincin beta-laktam beranggota empat yang mengandung nitrogen, di mana ikatan amida yang tegang sangat reaktif. Bertindak sebagai peniru struktural terminus D-alanil-D-alanin dari prekursor peptidoglikan, cincin tersebut mengasilasi serin situs aktif protein pengikat penisilin, yaitu transpeptidase yang menyilangkan dinding sel bakteri, dan dengan demikian menonaktifkannya.

Definition

Mekanisme aksi beta-laktam adalah inaktivasi kovalen transpeptidase protein pengikat penisilin oleh cincin beta-laktam yang reaktif, yang berperilaku sebagai analog substrat D-alanil-D-alanin dan memblokir ikatan silang peptidoglikan.

Scope

Topik ini mencakup kimia cincin beta-laktam, target molekuler (protein pengikat penisilin), mekanisme asilasi yang menghubungkan struktur dengan aktivitas, dan konsekuensi dari gangguan ikatan silang peptidoglikan. Ini memperlakukan mekanisme sebagai referensi farmakologi dan tidak termasuk panduan peresepan.

Core questions

• Mengapa cincin beta-laktam beranggota empat secara kimiawi reaktif?
• Bagaimana cincin tersebut meniru D-alanil-D-alanin untuk berinteraksi dengan protein pengikat penisilin?
• Apa yang terjadi pada sel bakteri ketika transpeptidasi terblokir?

Key concepts

• Ketegangan cincin beta-laktam
• Peniruan D-alanil-D-alanin
• Protein pengikat penisilin (PBP)
• Asilasi serin situs aktif
• Transpeptidasi
• Ikatan silang peptidoglikan
• Intermediat asil-enzim
• Lisis yang dimediasi autolisin

Key theories

Hipotesis analog-substrat (peniruan D-Ala-D-Ala)

Penisilin bekerja karena cincin beta-laktam secara struktural menyerupai terminus asil-D-alanil-D-alanin dari prekursor peptidoglikan, memungkinkannya untuk mengikat dan mengasilasi transpeptidase yang biasanya memproses substrat tersebut, membentuk asil-enzim yang stabil dan menonaktifkan.

Mechanisms

Peptidoglikan bakteri dirakit melalui transglikosilasi rantai glikan diikuti oleh transpeptidasi, di mana transpeptidase PBP membelah D-alanin terminal dari satu pentapeptida dan membentuk ikatan silang ke untai yang berdekatan. Tipper dan Strominger (1965) mengusulkan bahwa cincin beta-laktam meniru substrat asil-D-alanil-D-alanin, sehingga PBP menyerang cincin tersebut; asil-enzim yang dihasilkan hanya terhidrolisis sangat lambat, meninggalkan transpeptidase yang dinonaktifkan secara kovalen dan permanen (Sauvage et al., 2008). Dengan terblokirnya ikatan silang, dinding sel secara progresif melemah; pada sel yang tumbuh, aktivitas autolisin yang berkelanjutan dan tekanan osmotik menyebabkan lisis, yang menjelaskan karakter bakterisida dari kelas ini. Cincin reaktif yang sama adalah titik serangan bagi beta-laktamase, yang menghidrolisisnya sebelum mencapai PBP (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016).

Clinical relevance

Mengetahui bahwa beta-laktam bekerja pada enzim dinding sel yang tidak ada pada sel manusia menjelaskan selektivitasnya yang secara karakteristik menguntungkan, dan memahami mekanisme asilasi menjelaskan mengapa perubahan struktural pada sistem cincin mengubah spektrum dan stabilitas beta-laktamase. Ini adalah latar belakang mekanistik untuk pendidikan dan bukan dasar untuk dosis atau keputusan pengobatan individual.

History

Dasar struktural aksi beta-laktam diklarifikasi pada tahun 1965 ketika Tipper dan Strominger mengusulkan bahwa penisilin bertindak sebagai analog asil-D-alanil-D-alanin, menyatukan kimia cincin dengan biokimia ikatan silang dinding sel. Pekerjaan struktural dan enzimologis selanjutnya pada protein pengikat penisilin mengkonfirmasi dan memperluas model ini (Sauvage et al., 2008).

Key figures

• Donald Tipper
• Jack Strominger
• Eric Sauvage

Seminal works

• tipper-strominger-1965
• sauvage-2008

Frequently asked questions

Apa itu cincin beta-laktam?

Ini adalah amida siklik beranggota empat yang tegang (satu nitrogen dan tiga karbon) yang menyatu dengan bagian molekul lainnya; ketegangan cincinnya membuat ikatan amida cukup reaktif untuk mengasilasi transpeptidase bakteri.

Mengapa beta-laktam relatif selektif terhadap bakteri?

Targetnya, transpeptidase protein pengikat penisilin yang menyilangkan peptidoglikan, adalah bagian dari sintesis dinding sel bakteri dan tidak memiliki padanan pada sel manusia, yang tidak memiliki peptidoglikan.