Inaktivasi Enzimatik dan Beta-Laktamase

Salah satu strategi resistensi yang paling penting secara klinis adalah menghancurkan atau mengubah antibiotik secara kimiawi sebelum dapat bekerja. Beta-laktamase — enzim yang menghidrolisis cincin beta-laktam penisilin, sefalosporin, dan karbapenem — adalah arketipe, tetapi bakteri juga menghasilkan enzim yang memodifikasi aminoglikosida dan obat lain, menetralkannya tanpa mengubah target obat.

Definition

Inaktivasi enzimatik adalah resistensi yang dicapai oleh enzim yang secara kimiawi menghancurkan atau memodifikasi antibiotik sehingga tidak dapat lagi mengikat targetnya; beta-laktamase adalah contoh prototipikal, menghidrolisis cincin beta-laktam yang dimiliki bersama oleh penisilin, sefalosporin, monobaktam, dan karbapenem.

Scope

Topik ini mencakup resistensi enzimatik: penghancuran hidrolitik beta-laktam oleh beta-laktamase, skema utama untuk mengklasifikasikan enzim-enzim ini, dan kategori yang lebih luas dari enzim pengubah obat seperti enzim pengubah aminoglikosida. Perubahan target dan efluks dibahas dalam topik pendamping. Pembahasannya bersifat mekanistik dan mikrobiologis daripada klinis, dan tidak mencakup panduan dosis atau terapi.

Core questions

• Bagaimana enzim menetralkan antibiotik tanpa mengubah targetnya?
• Reaksi apa yang dikatalisis oleh beta-laktamase, dan pada obat apa?
• Bagaimana beta-laktamase diklasifikasikan, dan mengapa klasifikasi itu penting?
• Kelas obat lain apa yang diinaktivasi oleh enzim pengubah?

Key concepts

• Hidrolisis beta-laktamase
• Serin versus metalo-beta-laktamase
• Kelas molekuler Ambler A-D
• Kelompok fungsional Bush-Jacoby
• Beta-laktamase spektrum luas
• Karbapenemase
• Enzim pengubah aminoglikosida
• Inhibitor beta-laktamase

Mechanisms

Resistensi enzimatik menetralkan obat itu sendiri. Beta-laktamase menghidrolisis cincin beta-laktam beranggota empat yang penting untuk aktivitas antibiotik ini, menghilangkan kemampuannya untuk menghambat protein pengikat penisilin. Mereka dikelompokkan dalam dua cara komplementer: skema molekuler Ambler berdasarkan urutan asam amino (kelas A, C, dan D menggunakan serin situs aktif, sedangkan kelas B adalah metalo-enzim yang membutuhkan seng), dan skema Bush-Jacoby berdasarkan substrat fungsional dan profil inhibitor. Beberapa beta-laktamase memiliki rentang substrat yang sempit, sementara beta-laktamase spektrum luas dan karbapenemase menghidrolisis set beta-laktam yang lebih luas, termasuk agen yang pernah dianggap stabil. Kelas obat lain diinaktivasi oleh modifikasi daripada pembelahan: enzim pengubah aminoglikosida menambahkan gugus kimia (melalui asetilasi, fosforilasi, atau adenililasi) yang mencegah obat mengikat ribosom. Inhibitor beta-laktamase melawan beberapa enzim ini dengan mengikat enzim daripada target bakteri (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

Jenis beta-laktamase sebagian besar menentukan beta-laktam mana yang dapat ditahan oleh suatu organisme, dan penyebaran beta-laktamase spektrum luas dan karbapenemase merupakan inti untuk memahami infeksi Gram-negatif yang resisten terhadap berbagai obat; klasifikasi adalah pengetahuan referensi untuk menafsirkan fenotipe resistensi. Entri ini menjelaskan enzimologi dan tidak memberikan rekomendasi pengobatan, pemilihan agen, atau dosis.

Epidemiology

Beta-laktamase banyak dan tersebar luas, dengan ribuan varian yang dijelaskan, dan banyak di antaranya dibawa pada elemen genetik bergerak yang memfasilitasi penyebaran global. Beta-laktamase spektrum luas dan karbapenemase telah menyebar ke seluruh dunia di antara Enterobacterales dan bakteri Gram-negatif lainnya, sementara enzim pengubah aminoglikosida juga tersebar luas (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

Klasifikasi dan penjelasan mekanistik di sini mengikuti tinjauan beta-laktamase dan enzim pengubah yang banyak dikutip (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). Entri ini bersifat edukasi dan tidak mengeluarkan pedoman klinis.

History

Enzim penghancur penisilin dijelaskan pada bakteri sebelum penisilin digunakan secara luas secara klinis, dan ketika beta-laktam baru diperkenalkan, bakteri merespons dengan keragaman beta-laktamase yang semakin luas. Klasifikasi molekuler Ambler dan skema fungsional Bush-Jacoby menyediakan kerangka kerja komplementer untuk mengorganisir enzim-enzim ini, dan kemunculan beta-laktamase spektrum luas dan karbapenemase kemudian menandai gelombang resistensi berturut-turut terhadap beta-laktam yang lebih luas (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

Apa yang dilakukan beta-laktamase?

Mereka menghidrolisis cincin beta-laktam penisilin, sefalosporin, dan antibiotik terkait, menghancurkan struktur yang dibutuhkan obat untuk menghambat sintesis dinding sel bakteri.

Bagaimana beta-laktamase diklasifikasikan?

Dengan dua skema komplementer: kelas molekuler Ambler A-D berdasarkan urutan protein (serin versus metalo-enzim), dan kelompok fungsional Bush-Jacoby berdasarkan profil substrat dan inhibitor.