Penghambat Beta-Laktam dan Sintesis Dinding Sel
Penghambat beta-laktam dan sintesis dinding sel adalah agen antibakteri yang membunuh atau menghentikan bakteri dengan mengganggu perakitan dinding sel peptidoglikan. Beta-laktam — penisilin, sefalosporin, karbapenem, dan monobaktam — memiliki cincin beta-laktam beranggota empat yang mengasilasi protein pengikat penisilin yang bertanggung jawab untuk menghubungkan silang peptidoglikan, dan merupakan kelas antibiotik yang paling banyak digunakan dalam kedokteran klinis.
Definition
Penghambat sintesis dinding sel adalah obat antibakteri yang memblokir satu atau lebih langkah biosintesis peptidoglikan bakteri; beta-laktam adalah subkelompok dominan, yang secara kimiawi didefinisikan oleh cincin beta-laktam reaktif yang secara kovalen menginaktivasi domain transpeptidase dari protein pengikat penisilin.
Scope
Area ini mengarahkan pembaca pada kimia dan farmakologi antibakteri aktif dinding sel: cincin beta-laktam dan mekanismenya, subkelas beta-laktam utama (penisilin, sefalosporin, karbapenem, monobaktam), enzim beta-laktamase yang menghidrolisisnya, dan penghambat yang dikembangkan untuk mengembalikan aktivitas. Ini adalah tinjauan referensi dalam kemoterapi antimikroba dan tidak memberikan panduan peresepan atau dosis.
Sub-topics
Core questions
- Bagaimana cincin beta-laktam menginaktivasi protein pengikat penisilin untuk mengganggu ikatan silang dinding sel?
- Apa yang membedakan penisilin, sefalosporin, karbapenem, dan monobaktam dalam struktur dan spektrum?
- Bagaimana bakteri melawan beta-laktam, dan bagaimana penghambat beta-laktamase mengatasi resistensi tersebut?
Key concepts
- Cincin beta-laktam
- Biosintesis peptidoglikan
- Protein pengikat penisilin (PBP)
- Transpeptidasi dan ikatan silang
- Aksi bakterisida
- Hidrolisis beta-laktamase
- Penghambat beta-laktamase
- Pembunuhan tergantung waktu
Mechanisms
Beta-laktam bertindak sebagai analog struktural dari D-alanil-D-alanin terminal prekursor peptidoglikan. Cincin beta-laktam yang tegang mengasilasi serin situs aktif protein pengikat penisilin (PBP), transpeptidase yang menghubungkan silang untai glikan yang berdekatan, meninggalkan enzim yang terinaktivasi secara kovalen (Sauvage et al., 2008). Hilangnya ikatan silang melemahkan dinding sel dan, pada bakteri yang aktif membelah, menyebabkan lisis. Resistensi terutama muncul melalui enzim beta-laktamase yang menghidrolisis cincin sebelum mencapai targetnya, melalui PBP afinitas rendah yang berubah atau diperoleh, dan melalui penurunan permeabilitas atau efluks (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016). Penemuan bahwa bakteri menghasilkan enzim penghancur penisilin (Abraham & Chain, 1940) meramalkan masalah resistensi yang kini membentuk seluruh kelas.
Clinical relevance
Beta-laktam sangat penting dalam pengobatan banyak infeksi bakteri dan merupakan titik acuan untuk pengajaran farmakologi, farmakodinamika, dan resistensi antimikroba. Memahami mekanismenya menjelaskan kegunaannya yang luas dan pola resistensi yang membatasinya. Entri ini menjelaskan kelas obat dan mekanisme untuk orientasi pendidikan dan bukan merupakan sumber dosis atau rekomendasi pengobatan individual.
Epidemiology
Resistensi terhadap beta-laktam adalah salah satu masalah paling konsekuensial dalam terapi antimikroba di seluruh dunia, didorong oleh penyebaran beta-laktamase (termasuk enzim spektrum luas dan penghidrolisis karbapenem) dan PBP afinitas rendah seperti PBP2a pada Staphylococcus aureus yang resisten metisilin (Fisher & Mobashery, 2016). Mobilitas gen resistensi pada plasmid dan elemen genetik lainnya telah mempercepat penyebaran globalnya.
Evidence & guidelines
Penggunaan beta-laktam yang dipandu oleh kerentanan didasarkan pada pengujian in vitro standar dan titik putus yang dipertahankan oleh badan-badan seperti EUCAST dan CLSI, dan pengawasan epidemiologi beta-laktamase menginformasikan kerangka kerja terapi empiris. Tinjauan ini merangkum bukti mekanistik dan klasifikasi daripada mereproduksi pedoman klinis tertentu.
History
Kelas ini dimulai dengan pengamatan penisilin oleh Alexander Fleming dan pengembangannya oleh kelompok Oxford pada tahun 1940-an. Hampir segera, Abraham dan Chain (1940) melaporkan enzim bakteri yang mampu menghancurkan penisilin, mengantisipasi resistensi yang dimediasi beta-laktamase. Dekade-dekade berikutnya membawa penisilin semisintetik, generasi sefalosporin berturut-turut, karbapenem, dan monobaktam aztreonam, bersama dengan penghambat beta-laktamase yang dikembangkan untuk melindungi agen-agen lama (Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- Mengapa beta-laktam disebut penghambat sintesis dinding sel?
- Mereka memblokir langkah ikatan silang perakitan peptidoglikan bakteri dengan menginaktivasi protein pengikat penisilin, sehingga dinding sel tidak dapat diselesaikan dengan benar; mereka tidak bekerja pada dinding yang sudah terbentuk.
- Apa saja subkelas beta-laktam utama?
- Penisilin, sefalosporin, karbapenem, dan monobaktam, semuanya memiliki cincin beta-laktam tetapi berbeda dalam sistem cincin fusi, spektrum, dan stabilitasnya terhadap beta-laktamase.