Resistensi dan Inhibitor Beta-Laktamase

Beta-laktamase adalah enzim bakteri yang menghidrolisis cincin beta-laktam sebelum mencapai targetnya, dan merupakan mekanisme resistensi terpenting terhadap kelas antibiotik ini. Inhibitor beta-laktamase adalah molekul pendamping yang mengikat dan menonaktifkan enzim ini, mengembalikan aktivitas beta-laktam pasangannya.

Definition

Beta-laktamase adalah enzim yang mengkatalisis hidrolisis cincin beta-laktam, menonaktifkan antibiotik; inhibitor beta-laktamase adalah senyawa yang mengikat enzim ini (secara kovalen atau non-kovalen) untuk melindungi beta-laktam yang diberikan bersamaan.

Scope

Topik ini mencakup mekanisme dan klasifikasi beta-laktamase, penyebaran enzim spektrum luas dan penghidrolisis karbapenem, kimia dan dasar pemikiran inhibitor beta-laktamase, serta peran elemen genetik bergerak dalam menyebarkan resistensi. Ini adalah tinjauan referensi dan tidak menawarkan panduan peresepan.

Core questions

• Bagaimana beta-laktamase menonaktifkan antibiotik beta-laktam?
• Bagaimana beta-laktamase diklasifikasikan, dan apa itu ESBL serta karbapenemase?
• Bagaimana inhibitor beta-laktamase mengembalikan aktivitas, dan mengapa mereka dipasangkan dengan beta-laktam?

Key concepts

• Hidrolisis cincin beta-laktam
• Kelas molekuler Ambler (A, B, C, D)
• Beta-laktamase serin vs metalo-beta-laktamase
• Beta-laktamase spektrum luas (ESBL)
• Karbapenemase
• Inhibitor beta-laktamase
• Inhibisi bunuh diri (berbasis mekanisme)
• Elemen genetik bergerak dan transfer gen

Mechanisms

Sebagian besar beta-laktamase adalah serin hidrolase yang, seperti protein pengikat penisilin, membentuk asil-enzim dengan beta-laktam — tetapi kemudian dengan cepat menghidrolisisnya, meregenerasi enzim aktif dan menghancurkan obat; metalo-beta-laktamase justru menggunakan ion seng untuk menghidrolisis cincin (Bush & Bradford, 2016). Enzim-enzim ini dikelompokkan berdasarkan klasifikasi molekuler Ambler menjadi kelas serin A, C, dan D serta kelas metalo B, sebuah skema yang mengatur rentang substrat dan kerentanan inhibitornya. Beta-laktamase spektrum luas memperluas hidrolisis ke banyak sefalosporin, dan karbapenemase memperluasnya ke karbapenem (Fisher & Mobashery, 2016). Inhibitor beta-laktamase klasik seperti asam klavulanat bertindak sebagai inhibitor berbasis mekanisme ('bunuh diri') yang secara kovalen menjebak enzim serin yang rentan, sementara inhibitor diazabisiklooktana dan boronat yang lebih baru mencakup kelas enzim tambahan; karena inhibitor umumnya tidak memiliki aktivitas antibakteri yang berguna sendiri, mereka diformulasikan bersama dengan beta-laktam pasangan (Drawz & Bonomo, 2010). Distribusi luas enzim-enzim ini mencerminkan keberadaan gen-gennya pada plasmid, transposon, dan integron yang bergerak antar bakteri (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Beta-laktamase menjelaskan sebagian besar hilangnya aktivitas beta-laktam seiring waktu, dan kombinasi inhibitor merupakan strategi sentral untuk mempertahankan obat-obatan ini; topik ini merupakan dasar untuk pengajaran resistensi antimikroba dan stewardship. Entri ini menjelaskan mekanisme dan kelas obat untuk orientasi edukasi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan dosis atau pengobatan.

Epidemiology

Resistensi yang dimediasi beta-laktamase adalah masalah global: beta-laktamase spektrum luas tersebar luas di Enterobacterales, dan karbapenemase (enzim serin seperti KPC dan metalo-enzim seperti NDM) telah menyebar secara internasional. Penyebarannya didorong oleh elemen genetik bergerak yang mentransfer gen resistensi di dalam dan antar spesies (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

Deteksi dan pelaporan beta-laktamase didasarkan pada pengujian fenotipik dan molekuler standar serta pada titik putus dari badan seperti EUCAST dan CLSI, sementara surveilans resistensi menginformasikan kerangka kerja stewardship; tinjauan ini merangkum enzimologi dasar dan strategi inhibitor daripada pedoman spesifik apa pun.

History

Fenomena ini sudah ada sebelum penggunaan penisilin secara luas: Abraham dan Chain (1940) melaporkan enzim bakteri yang mampu menghancurkan penisilin, deskripsi pertama dari apa yang kemudian dikenal sebagai beta-laktamase. Gelombang enzim berturut-turut — penisilinase stafilokokus, enzim spektrum luas yang dimediasi plasmid, beta-laktamase spektrum luas, dan karbapenemase — mengikuti setiap beta-laktam baru, dan inhibitor beta-laktamase dikembangkan mulai tahun 1970-an untuk melawannya (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

Apa yang dilakukan beta-laktamase?

Ini adalah enzim bakteri yang menghidrolisis (memecah) cincin beta-laktam antibiotik, menonaktifkan obat sebelum dapat menonaktifkan target transpeptidase dinding sel.

Mengapa inhibitor beta-laktamase diberikan bersama dengan beta-laktam?

Sebagian besar inhibitor memiliki sedikit aktivitas antibakteri sendiri; mereka mengikat dan menonaktifkan beta-laktamase sehingga beta-laktam pasangannya dapat mencapai targetnya, itulah sebabnya mereka diformulasikan bersama daripada digunakan sendiri.