Kelarutan dalam Air dan Profil Kelarutan-pH

Kelarutan dalam air adalah konsentrasi kesetimbangan yang dicapai suatu obat dalam air, dan profil kelarutan-pH menjelaskan bagaimana konsentrasi tersebut berubah di seluruh rentang pH fisiologis untuk obat-obatan yang dapat terionisasi. Karena disolusi harus mendahului absorpsi, kelarutan merupakan salah satu sifat praformulasi yang paling penting dan sering menjadi faktor pembatas laju untuk kandidat obat yang sukar larut dalam air.

Definition

Kelarutan dalam air adalah jumlah maksimum obat yang larut dalam air pada kesetimbangan di bawah kondisi yang ditentukan; profil kelarutan-pH adalah hubungan antara kelarutan kesetimbangan tersebut dan pH larutan untuk senyawa yang dapat terionisasi, yang diatur oleh kelarutan intrinsik dan konstanta ionisasinya.

Scope

Entri ini mencakup kelarutan intrinsik, pengaruh ionisasi (pKa) terhadap kurva kelarutan-pH melalui hubungan Henderson-Hasselbalch, perbedaan antara kesetimbangan termodinamika dan kelarutan kinetik, pendekatan pengukuran umum seperti metode labu kocok (shake-flask) dan potensiometri, serta peran kelarutan dalam Sistem Klasifikasi Biofarmasetika. Ini adalah konten referensi, bukan protokol pengujian disolusi.

Core questions

• Bagaimana ionisasi (pKa) membentuk kelarutan obat di seluruh pH fisiologis?
• Apa yang membedakan kelarutan kesetimbangan termodinamika dari kelarutan kinetik, dan mengapa hal itu penting?
• Bagaimana kelarutan dalam air, bersama dengan permeabilitas, mengklasifikasikan obat di bawah Sistem Klasifikasi Biofarmasetika?

Key concepts

• Kelarutan intrinsik
• Konstanta ionisasi (pKa)
• Profil kelarutan-pH
• Hubungan Henderson-Hasselbalch
• Kelarutan termodinamika versus kinetik
• Metode labu kocok (shake-flask) dan potensiometri
• Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (BCS)

Mechanisms

Untuk obat yang dapat terionisasi, total kelarutan dalam air adalah jumlah spesies yang tidak terionisasi yang terlarut (kelarutan intrinsik, yang ditentukan oleh energi kisi dan solvasi) dan spesies terionisasi yang jauh lebih larut, yang fraksinya ditentukan oleh pH relatif terhadap pKa. Oleh karena itu, profil kelarutan-pH meningkat tajam pada sisi pH yang mendukung ionisasi dan mendatar di mana bentuk yang tidak terionisasi mendominasi, suatu perilaku yang dijelaskan oleh hubungan Henderson-Hasselbalch. Kelarutan kesetimbangan (termodinamika) mencerminkan bentuk padat yang stabil, sedangkan kelarutan kinetik dapat secara transien melebihi kelarutan kesetimbangan dari keadaan metastabil atau amorf. Karena hanya obat yang terlarut yang dapat menembus, kelarutan bergabung dengan permeabilitas untuk mendefinisikan kelas Sistem Klasifikasi Biofarmasetika suatu senyawa dan untuk menandai absorpsi yang dibatasi oleh disolusi.

Clinical relevance

Kelarutan dalam air yang buruk adalah alasan utama mengapa molekul yang menjanjikan menunjukkan bioavailabilitas oral yang rendah atau bervariasi, dan data kelarutan menginformasikan apakah peningkatan formulasi diperlukan. Entri ini menjelaskan bagaimana kelarutan mengatur perilaku obat untuk tujuan referensi dan pendidikan dan bukan merupakan panduan untuk peresepan atau terapi individual.

Evidence & guidelines

Sistem Klasifikasi Biofarmasetika dari Amidon et al. (1995) menyediakan kerangka kerja yang diakui secara regulasi yang menghubungkan kelarutan dan permeabilitas dengan kinerja in vivo dan mendasari panduan biowaiver berbasis kelarutan. Standar metodologis untuk mengukur profil kelarutan-pH ditetapkan oleh Avdeef et al. (2000), dan implikasi pengembangan dari kelarutan rendah dibingkai oleh Lipinski et al. (2001).

History

Perlakuan kuantitatif kelarutan obat berkembang pesat pada akhir abad kedua puluh seiring dengan proliferasi kandidat obat yang sukar larut. Amidon et al. (1995) menanamkan kelarutan dalam klasifikasi formal perilaku obat oral, Lipinski et al. (2001) menyoroti kelarutan sebagai filter pengembangan, dan metode potensiometri yang disempurnakan (Avdeef et al., 2000) membuat profil kelarutan-pH yang akurat menjadi rutin.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

Mengapa kelarutan obat berubah dengan pH?

Untuk obat yang dapat terionisasi, bentuk terionisasi jauh lebih larut daripada bentuk yang tidak terionisasi, sehingga ketika pH bergeser untuk mendukung ionisasi, total kelarutan meningkat; hubungan ini dijelaskan oleh pKa obat dan persamaan Henderson-Hasselbalch.

Apa perbedaan antara kelarutan termodinamika dan kinetik?

Kelarutan termodinamika (kesetimbangan) mencerminkan bentuk padat yang stabil pada kesetimbangan, sedangkan kelarutan kinetik adalah nilai transien, seringkali lebih tinggi, yang diukur sebelum kesetimbangan, kadang-kadang dari padatan metastabil atau amorf.