Lipofilisitas dan Koefisien Partisi (LogP)

Lipofilisitas menyatakan afinitas relatif obat terhadap lingkungan lipid dibandingkan lingkungan air dan paling umum dikuantifikasi sebagai logaritma koefisien partisi oktanol-air (logP). Sebagai sifat praformulasi, ini mengkondisikan permeabilitas membran, kelarutan dan perilaku partisi, dan merupakan penentu utama kemampuan pengembangan suatu kandidat.

Definition

Koefisien partisi (P) adalah rasio kesetimbangan konsentrasi senyawa dalam fase organik (secara konvensional n-oktanol) terhadap konsentrasinya dalam air untuk spesies yang tidak terionisasi, biasanya dilaporkan sebagai logP; koefisien distribusi (logD) adalah rasio analog yang bergantung pada pH yang mencakup spesies terionisasi.

Scope

Entri ini mencakup definisi dan pengukuran koefisien partisi (logP) untuk spesies yang tidak terionisasi, koefisien distribusi (logD) yang memperhitungkan ionisasi pada pH tertentu, hubungan lipofilisitas dengan permeabilitas dan kelarutan, estimasi komputasi, dan tempatnya dalam heuristik kemampuan pengembangan. Ini adalah konten referensi daripada protokol penyaringan.

Core questions

• Bagaimana lipofilisitas (logP) berhubungan dengan permeabilitas membran dan kelarutan dalam air?
• Apa yang membedakan koefisien partisi (logP) dari koefisien distribusi yang bergantung pada pH (logD)?
• Bagaimana lipofilisitas diukur dan diperkirakan, dan bagaimana hal itu menginformasikan kemampuan pengembangan?

Key concepts

• Koefisien partisi (logP)
• Koefisien distribusi (logD)
• Sistem oktanol-air
• Hubungan lipofilisitas-permeabilitas
• Pertukaran lipofilisitas-kelarutan
• Pengukuran labu kocok dan kromatografi
• Estimasi logP komputasi

Mechanisms

Lipofilisitas menangkap seberapa mudah molekul meninggalkan air untuk memasuki fase mirip lipid, dimodelkan dengan partisi antara n-oktanol dan air. Koefisien partisi yang tidak terionisasi (logP) mencerminkan afinitas intrinsik, sedangkan koefisien distribusi (logD) melipatgandakan fraksi terionisasi pada pH tertentu dan dengan demikian lebih baik mewakili perilaku dalam kondisi fisiologis untuk obat yang dapat terionisasi. Lipofilisitas moderat mendukung permeasi pasif melintasi membran lipid, tetapi peningkatan logP umumnya menurunkan kelarutan dalam air, menghasilkan pertukaran yang sentral untuk kemampuan pengembangan: terlalu rendah dan molekul permeasi buruk, terlalu tinggi dan kelarutannya buruk dan mungkin mengikat secara nonspesifik. Lipofilisitas diukur dengan metode labu kocok atau kromatografi dan diperkirakan secara komputasi dari struktur, dan muncul sebagai parameter dalam heuristik kemiripan obat yang banyak digunakan.

Clinical relevance

Karena lipofilisitas membentuk absorpsi dan distribusi, ini membantu menjelaskan mengapa obat-obatan yang secara struktural serupa berbeda dalam paparan oral, dan digunakan untuk menandai risiko kemampuan pengembangan sejak dini. Entri ini menjelaskan sifat fisikokimia untuk tujuan referensi dan pendidikan dan bukan dasar untuk peresepan atau terapi individual.

Evidence & guidelines

Leo, Hansch, dan Elkins (1971) menetapkan penggunaan sistematis koefisien partisi dalam kimia medis, dan Lipinski et al. (2001) menanamkan lipofilisitas dalam heuristik kemampuan pengembangan yang menghubungkannya dengan kelarutan dan permeabilitas. Peran biofarmasinya terhubung dengan dimensi permeabilitas dari kerangka klasifikasi Amidon et al. (1995).

History

Penggunaan kuantitatif koefisien partisi oktanol-air tumbuh dari pekerjaan struktur-aktivitas Hansch dan Leo, yang tinjauan tahun 1971 mereka mensistematisasi koefisien partisi serta pengukuran dan estimasinya. Lipinski et al. (2001) kemudian mempopulerkan lipofilisitas sebagai filter kemampuan pengembangan, mengukuhkan logP dan logD sebagai parameter praformulasi rutin.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• leo-1971
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara logP dan logD?

LogP adalah koefisien partisi bentuk senyawa yang tidak terionisasi antara oktanol dan air, sedangkan logD adalah koefisien distribusi yang bergantung pada pH yang memperhitungkan spesies terionisasi dan tidak terionisasi pada pH tertentu.

Mengapa lipofilisitas penting dalam praformulasi?

Lipofilisitas memengaruhi permeabilitas membran dan kelarutan dalam air dalam arah yang berlawanan, sehingga membantu mengantisipasi seberapa baik kandidat akan diserap dan apakah peningkatan kelarutan mungkin diperlukan.