Apoptosis dan Kematian Sel Terprogram

Apoptosis adalah bentuk kematian sel yang teregulasi dan bergantung pada energi, di mana sel membongkar dirinya sendiri secara teratur dan disingkirkan tanpa memicu peradangan. Pertama kali dinamai pada tahun 1972, apoptosis sangat penting untuk perkembangan normal, homeostasis jaringan, dan regulasi imun, serta disregulasinya berkontribusi pada kanker, penyakit degeneratif, dan autoimunitas. Apoptosis adalah kematian sel terprogram prototipikal dan dibedakan dari nekrosis berdasarkan morfologi yang terkontrol dan pembersihan yang senyap secara imunologis.

Definition

Apoptosis adalah bentuk kematian sel terprogram yang teregulasi di mana sel mengaktifkan program bunuh diri intrinsik, mengondensasi dan memfragmentasi diri menjadi badan apoptotik terikat membran yang dibersihkan oleh fagosit tanpa peradangan, yang dieksekusi terutama melalui kaskade protease kaspase.

Scope

Topik ini mencakup morfologi apoptosis, dua jalur pemicu utamanya — jalur intrinsik (mitokondria) dan ekstrinsik (reseptor kematian) — peran sentral keluarga protein BCL-2 dan kaspase, serta pembersihan badan apoptotik. Topik ini menempatkan apoptosis dalam kategori kematian sel terprogram yang lebih luas, sementara nekrosis dan autofagi dibahas dalam topik terkait.

Core questions

• Bagaimana jalur intrinsik dan ekstrinsik memicu apoptosis?
• Peran apa yang dimainkan oleh protein keluarga BCL-2 dan permeabilisasi mitokondria?
• Bagaimana kaspase mengeksekusi program kematian?
• Mengapa apoptosis senyap secara imunologis, dan bagaimana sel-sel apoptotik dibersihkan?

Key concepts

• Jalur intrinsik (mitokondria)
• Jalur ekstrinsik (reseptor kematian)
• Keluarga protein BCL-2
• Permeabilisasi membran luar mitokondria (MOMP)
• Kaskade kaspase (inisiator dan eksekutor)
• Badan apoptotik dan efferocytosis
• Apoptosis dalam perkembangan dan homeostasis

Mechanisms

Apoptosis berlangsung melalui dua jalur yang bertemu. Jalur intrinsik merespons stres internal seperti kerusakan DNA, penarikan faktor pertumbuhan, dan stres oksidatif; keseimbangan protein keluarga BCL-2 pro- dan anti-apoptotik menentukan permeabilisasi membran luar mitokondria (MOMP), yang melepaskan sitokrom c dan merakit apoptosom untuk mengaktifkan kaspase-9 inisiator. Jalur ekstrinsik dipicu ketika ligan kematian berikatan dengan reseptor kematian permukaan sel, merekrut protein adaptor dan mengaktifkan kaspase-8 inisiator. Kedua jalur ini bertemu pada kaspase eksekutor (seperti kaspase-3) yang membelah protein struktural dan regulatori, menghasilkan fitur-fitur karakteristik: pengerutan sel, kondensasi kromatin, fragmentasi DNA internukleosomal, dan blebbing membran menjadi badan apoptotik. Paparan fosfatidilserin pada membran luar memberi sinyal kepada fagosit untuk menelan badan-badan ini (efferocytosis) sebelum isinya bocor, yang menjaga proses tetap non-inflamasi.

Clinical relevance

Apoptosis sangat penting untuk memahami banyak penyakit: apoptosis yang tidak cukup memungkinkan kelangsungan hidup sel-sel yang seharusnya mati, berkontribusi pada kanker dan autoimunitas, sementara apoptosis yang berlebihan berkontribusi pada neurodegenerasi dan cedera iskemik. Apoptosis juga mendasari kerja banyak terapi sitotoksik pada tingkat seluler. Entri ini menjelaskan mekanisme untuk referensi dan tidak memberikan kriteria diagnostik atau rekomendasi pengobatan.

Evidence & guidelines

Kriteria molekuler yang membedakan apoptosis dari modalitas kematian lainnya dikonsolidasikan dalam konsensus Komite Nomenklatur Kematian Sel, berdasarkan puluhan tahun penelitian genetik dan biokimia tentang kaspase dan keluarga BCL-2.

History

Istilah apoptosis diperkenalkan oleh Kerr, Wyllie, dan Currie pada tahun 1972 untuk menggambarkan mode kematian sel yang khas dan terkontrol yang diamati pada jaringan. Studi genetik pada nematoda Caenorhabditis elegans kemudian mengidentifikasi mesin inti kematian sel terprogram yang terkonservasi, dan penelitian biokimia pada tahun 1990-an mendefinisikan kaskade kaspase dan keluarga BCL-2 regulatori, menetapkan apoptosis sebagai proses sentral yang diatur secara genetik dalam biologi dan kedokteran.

Debates

Seberapa tajam apoptosis dapat dipisahkan dari mode kematian teregulasi lainnya?

Dengan ditemukannya nekroptosis, piroptosis, dan ferroptosis, batas antara program kematian sel menjadi kurang kaku, dan jalur apoptotik dan non-apoptotik dapat tumpang tindih atau beralih tergantung pada ketersediaan efektor kunci, yang memperumit dikotomi yang dulunya jelas.

Key figures

• John Kerr
• Andrew Wyllie
• Alastair Currie
• Robert Horvitz
• Douglas Green

Seminal works

• kerr-1972
• youle-strasser-2008
• kalkavan-green-2018

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara apoptosis dan nekrosis?

Apoptosis adalah program yang teregulasi dan bergantung pada energi yang membongkar sel secara rapi menjadi badan terikat membran yang dibersihkan tanpa peradangan, sedangkan nekrosis melibatkan ruptur membran, kebocoran isi, dan peradangan; nekrosis biasanya merupakan respons terhadap cedera parah, meskipun beberapa nekrosis juga teregulasi.

Mengapa apoptosis penting dalam kanker?

Sel kanker seringkali menghindari apoptosis, memungkinkan sel-sel yang rusak atau abnormal untuk bertahan hidup dan berproliferasi; resistensi terhadap kematian sel terprogram diakui sebagai ciri khas keganasan.