Kaspase dan Pensinyalan Apoptotik

Kaspase adalah protease sistein yang memotong substrat setelah residu aspartat dan berfungsi sebagai pelaksana utama apoptosis. Kaspase diproduksi sebagai prekursor tidak aktif dan diaktifkan melalui kaskade yang diatur di mana kaspase inisiator mengaktifkan kaspase eksekutor, yang kemudian membongkar sel.

Definition

Kaspase adalah protease sistein-aspartat intraseluler yang, setelah diaktifkan oleh pemrosesan proteolitik atau oleh rekrutmen ke platform aktivasi, memotong serangkaian substrat seluler yang terdefinisi untuk melakukan pembongkaran sel yang terkontrol selama apoptosis.

Scope

Entri ini mencakup famili kaspase, perbedaan antara kaspase inisiator dan eksekutor, mekanisme yang mengaktifkannya, apoptosom dan platform aktivasi lainnya, serta peristiwa pemotongan substrat yang menghasilkan fenotipe apoptotik. Ini melengkapi entri tentang reseptor kematian dan famili BCL-2. Ini adalah entri referensi mekanistik, bukan panduan klinis.

Core questions

• Bagaimana kaspase tetap tidak aktif sampai dibutuhkan dan kemudian diaktifkan?
• Apa yang membedakan kaspase inisiator dari kaspase eksekutor?
• Bagaimana jalur ekstrinsik dan intrinsik bertemu pada aktivasi kaspase?
• Pemotongan substrat mana yang menghasilkan morfologi apoptosis?

Key concepts

• Protease sistein-aspartat
• Prokaspase (zimogen)
• Kaspase inisiator (misalnya, kaspase-8, kaspase-9)
• Kaspase eksekutor (misalnya, kaspase-3, kaspase-7)
• Apoptosom (Apaf-1/sitokrom c/kaspase-9)
• Aktivasi kedekatan terinduksi
• Pemotongan substrat dan fenotipe apoptotik

Mechanisms

Kaspase ada sebagai zimogen tidak aktif. Kaspase inisiator diaktifkan oleh rekrutmen ke platform yang mendekatkannya, termasuk kompleks pensinyalan penginduksi kematian dari jalur ekstrinsik dan apoptosom dari jalur intrinsik, di mana sitokrom c yang dilepaskan dari mitokondria menukleasi kompleks Apaf-1 yang mengaktifkan kaspase-9 (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). Kaspase inisiator aktif kemudian memotong dan mengaktifkan kaspase eksekutor seperti kaspase-3, yang memotong serangkaian substrat yang luas untuk membongkar sel, menjelaskan fitur biokimia dan morfologi karakteristik apoptosis (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Kaskade hierarkis ini memungkinkan jalur ekstrinsik dan intrinsik untuk bertemu pada mesin eksekusi bersama.

Clinical relevance

Karena kaspase adalah efektor apoptosis, disregulasi mereka berkontribusi pada penyakit kematian sel yang tidak mencukupi, seperti kanker, dan kematian sel yang berlebihan, seperti neurodegenerasi, dan mereka telah lama menjadi target konseptual yang dipelajari untuk memodulasi apoptosis (Thornberry & Lazebnik, 1998). Entri ini menjelaskan mekanisme dan bukan merupakan dasar untuk keputusan pengobatan individual.

Evidence & guidelines

Konten ini mencerminkan tinjauan dasar dan karya primer yang mendefinisikan struktur, aktivasi, dan fungsi kaspase (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). Ini adalah materi referensi mekanistik, bukan panduan praktik klinis.

History

Pengakuan bahwa protease yang terlestarikan terkait dengan gen kematian nematoda CED-3 mengeksekusi apoptosis menetapkan kaspase sebagai efektor kematian sentral. Pekerjaan selanjutnya mendefinisikan hierarki inisiator-eksekutor, mengidentifikasi substrat yang pemotongannya menghasilkan fenotipe apoptotik, dan mengungkapkan apoptosom sebagai platform aktivasi yang menghubungkan pelepasan sitokrom c mitokondria ke kaspase-9 (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara kaspase inisiator dan eksekutor?

Kaspase inisiator diaktifkan terlebih dahulu pada platform pensinyalan dan kemudian memotong kaspase eksekutor, yang melakukan sebagian besar pemotongan substrat yang membongkar sel.

Apa itu apoptosom?

Ini adalah platform aktivasi jalur intrinsik, terbentuk ketika sitokrom c yang dilepaskan dari mitokondria berkumpul dengan Apaf-1 untuk merekrut dan mengaktifkan kaspase-9 inisiator.