Autofagi dan Makroautofagi

Autofagi adalah proses katabolik yang terawat di mana sel mengasingkan komponen sitoplasmanya sendiri — organel yang rusak, agregat protein, dan sitosol massal — dan mengirimkannya ke lisosom untuk degradasi dan daur ulang. Makroautofagi, bentuk utama dan yang paling banyak dipelajari, menelan kargo dalam autofagosom bermembran ganda yang menyatu dengan lisosom. Sebagai respons adaptif terhadap stres nutrisi dan mekanisme kontrol kualitas, autofagi mendorong kelangsungan hidup sel, tetapi juga bersinggungan dengan jalur kematian sel dan penyakit.

Definition

Autofagi adalah proses katabolik yang bergantung pada lisosom di mana sel mendegradasi dan mendaur ulang komponennya sendiri; dalam makroautofagi, kargo sitoplasma diselubungi dalam autofagosom bermembran ganda yang menyatu dengan lisosom untuk degradasi.

Scope

Topik ini mencakup langkah-langkah makroautofagi (induksi, nukleasi, pembentukan autofagosom, dan fusi lisosom), sinyal metabolik yang mengaturnya (terutama mTOR dan AMPK), perannya dalam pemeliharaan seluler dan kelangsungan hidup stres, serta relevansinya dengan penuaan dan penyakit. Ini membedakan fungsi kelangsungan hidup autofagi yang dominan dari perannya yang lebih diperdebatkan dalam kematian sel, yang menghubungkannya dengan topik apoptosis dan nekrosis.

Core questions

• Bagaimana autofagosom terbentuk dan dikirim ke lisosom?
• Sinyal nutrisi dan energi apa yang menghidupkan dan mematikan autofagi?
• Bagaimana autofagi berfungsi sebagai mekanisme kontrol kualitas dan kelangsungan hidup?
• Kapan autofagi mendukung kelangsungan hidup sel dibandingkan berkontribusi pada kematian sel?

Key concepts

• Makroautofagi
• Autofagosom dan autolisosom
• Gen ATG (terkait autofagi)
• Sinyal mTOR
• Sensor energi AMPK
• Autofagi selektif (misalnya, mitofagi)
• Autofagi sitoprotektif versus sitotoksik

Mechanisms

Makroautofagi berlangsung dalam beberapa tahap: membran isolasi (fagofor) mengalami nukleasi, memanjang, dan menutup di sekitar kargo untuk membentuk autofagosom bermembran ganda, yang kemudian menyatu dengan lisosom untuk membentuk autolisosom tempat isinya didegradasi dan bahan penyusunnya didaur ulang. Proses ini diatur oleh protein terkait autofagi (ATG) dan disesuaikan oleh status nutrisi dan energi: kompleks mTOR menekan autofagi ketika nutrisi berlimpah, sementara sensor energi AMPK mengaktifkannya di bawah stres energi, sehingga kelaparan atau stres mendorong peningkatan pencernaan diri yang terkoordinasi. Bentuk selektif menargetkan kargo spesifik, seperti mitokondria yang rusak (mitofagi), memberikan kontrol kualitas. Dengan membersihkan agregat dan organel disfungsional serta membebaskan nutrisi, autofagi umumnya mendorong kelangsungan hidup, tetapi autofagi yang berlebihan atau tidak teratur juga dapat menyertai atau berkontribusi pada kematian sel.

Clinical relevance

Autofagi terlibat dalam berbagai kondisi, termasuk penyakit neurodegeneratif di mana gangguan pembersihan agregat protein berkontribusi pada patologi, infeksi dan imunitas, serta kanker, di mana ia dapat bersifat protektif atau mendukung sel tumor tergantung pada konteksnya. Ini juga terkait dengan penuaan. Entri ini menjelaskan mekanisme untuk referensi dan tidak memberikan kriteria diagnostik atau rekomendasi pengobatan.

Evidence & guidelines

Pemahaman tentang autofagi didasarkan pada genetika molekuler dan biologi sel yang dikonsolidasikan dalam tinjauan utama; identifikasi gen ATG dan pembedahan jalur tersebut diakui oleh Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2016 yang diberikan kepada Yoshinori Ohsumi.

History

Degradasi lisosom dari isi sel pertama kali dijelaskan oleh Christian de Duve, yang menciptakan istilah autofagi pada tahun 1960-an. Mesin molekuler tetap tidak jelas sampai skrining genetik ragi Yoshinori Ohsumi pada tahun 1990-an mengidentifikasi gen terkait autofagi (ATG), sebuah karya yang dianugerahi Hadiah Nobel 2016 dan yang membuka bidang studi peran autofagi dalam perkembangan, imunitas, neurodegenerasi, kanker, dan penuaan.

Debates

Apakah autofagi membunuh sel atau melindunginya?

Autofagi sebagian besar merupakan mekanisme kelangsungan hidup, tetapi dalam beberapa pengaturan, aktivitas autofagi yang ekstensif menyertai sel-sel yang sekarat, menimbulkan pertanyaan yang belum terpecahkan apakah 'kematian sel autofagi' adalah jalur kematian yang asli atau terutama upaya yang gagal untuk bertahan hidup.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara autofagi dan apoptosis?

Apoptosis adalah program kematian sel yang diatur yang membongkar sel, sedangkan autofagi terutama adalah proses daur ulang katabolik yang membantu sel bertahan dari stres; kedua jalur ini saling berhubungan dan dapat saling memengaruhi, tetapi autofagi secara default bukanlah mekanisme kematian.

Apa arti makroautofagi dibandingkan dengan autofagi secara umum?

Autofagi adalah istilah umum untuk beberapa jalur degradasi diri lisosom; makroautofagi adalah bentuk utama, di mana autofagosom bermembran ganda menelan kargo dan mengirimkannya ke lisosom, berbeda dari mikroautofagi dan autofagi yang dimediasi kaperon.