Regulasi Alosterik

Regulasi alosterik adalah kontrol aktivitas enzim oleh molekul yang berikatan pada situs selain situs aktif. Pengikatan efektor ini mengubah bentuk enzim dan oleh karena itu aktivitas katalitiknya, memungkinkan jalur untuk merespons dengan cepat sinyal seperti akumulasi produk akhir. Alosteri adalah salah satu cara tercepat dan paling luas sel menyetel metabolisme.

Definition

Regulasi alosterik adalah modulasi aktivitas katalitik enzim oleh pengikatan molekul efektor pada situs yang berbeda dari situs aktif, yang mengubah konformasi enzim dan dengan demikian afinitasnya terhadap substrat atau laju katalisisnya.

Scope

Entri ini mencakup definisi situs alosterik dan efektor, pengikatan kooperatif pada enzim multi-subunit, dua model kuantitatif klasik (terkoordinasi dan sekuensial), dan inhibisi umpan balik sebagai peran biologis kanonik. Ini memperlakukan alosteri sebagai topik dalam enzimologi dan tidak memberikan panduan klinis atau farmakologis.

Core questions

• Bagaimana pengikatan pada satu situs dapat mengubah aktivitas pada situs aktif yang jauh?
• Mengapa banyak enzim teregulasi menunjukkan kinetika sigmoidal daripada hiperbolik?
• Bagaimana model terkoordinasi dan sekuensial menjelaskan kooperativitas secara berbeda?
• Bagaimana inhibisi umpan balik menggunakan alosteri untuk menjaga keseimbangan jalur?

Key concepts

• Situs alosterik versus situs aktif
• Efektor alosterik (aktivator dan inhibitor)
• Kooperativitas dan kinetika sigmoidal
• Keadaan tegang (T) dan rileks (R)
• Efek homotropik dan heterotropik
• Inhibisi umpan balik (produk akhir)

Key theories

Model Terkoordinasi (MWC)

Monod, Wyman, dan Changeux mengusulkan bahwa oligomer simetris mengalihkan semua subunit bersama-sama antara keadaan tegang (afinitas rendah) dan rileks (afinitas tinggi), dengan efektor menggeser kesetimbangan yang sudah ada sebelumnya antara kedua keadaan tersebut.

Model Sekuensial (KNF)

Koshland, Nemethy, dan Filmer mengusulkan bahwa pengikatan ligan menginduksi perubahan konformasi pada satu subunit yang secara progresif mengubah subunit tetangga, memungkinkan keadaan menengah dan bentuk kooperativitas yang bertingkat.

Mechanisms

Enzim alosterik memiliki satu atau lebih situs regulasi yang terpisah dari situs katalitiknya. Ketika efektor mengikat situs regulasi, ia menstabilkan konformasi protein tertentu, menggeser keseimbangan antara keadaan aktivitas yang lebih tinggi dan lebih rendah dan dengan demikian mengubah seberapa mudah substrat berikatan atau diubah. Pada enzim multi-subunit, penggandengan ini menghasilkan kooperativitas, sehingga pengikatan substrat ke satu subunit memengaruhi subunit lainnya dan kurva laju-versus-substrat menjadi sigmoidal. Dua deskripsi pembatas digunakan: model terkoordinasi, di mana semua subunit berubah keadaan bersama-sama di sekitar satu kesetimbangan, dan model sekuensial, di mana pengikatan menginduksi perubahan bertahap yang memungkinkan keadaan campuran. Secara biologis, alosteri mendasari inhibisi umpan balik, di mana produk akhir dari suatu jalur mengikat enzim awal dan memperlambat produksinya sendiri, dan memungkinkan sensor seperti protein kinase yang diaktifkan AMP merespons keadaan energi sel.

Clinical relevance

Mekanisme alosterik mendasari sebagian besar regulasi metabolisme dan dieksploitasi oleh obat alosterik, sehingga konsep ini mendasar untuk memahami biokimia dalam kedokteran. Entri ini menjelaskan logika molekuler alosteri untuk referensi dan bukan dasar untuk diagnosis atau keputusan pengobatan.

History

Alosteri dikonseptualisasikan pada awal 1960-an untuk menjelaskan mengapa enzim teregulasi tertentu tidak mematuhi kinetika Michaelis-Menten sederhana dan dapat dihambat oleh molekul yang secara struktural tidak terkait dengan substratnya. Model terkoordinasi Monod, Wyman, dan Changeux tahun 1965 memberikan ide tersebut bentuk kuantitatif, dan model sekuensial Koshland, Nemethy, dan Filmer tahun 1966 menawarkan penjelasan alternatif tentang kooperativitas. Kedua model tersebut sejak itu membingkai studi enzim teregulasi selama beberapa dekade dan tetap menjadi titik acuan dalam enzimologi.

Debates

Model kooperativitas terkoordinasi versus sekuensial

Model MWC dan KNF membuat asumsi yang berbeda tentang bagaimana subunit mengubah konformasi; enzim nyata sering menunjukkan perilaku menengah di antara keduanya, dan kerangka kerja mana yang paling baik menggambarkan enzim tertentu tetap menjadi titik analisis klasik.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara situs alosterik dan situs aktif?

Situs aktif adalah tempat katalisis terjadi; situs alosterik adalah lokasi terpisah di mana molekul pengatur berikatan untuk mengubah bentuk enzim dan dengan demikian aktivitasnya.

Mengapa enzim alosterik sering memberikan kurva aktivitas sigmoidal (berbentuk S)?

Karena pengikatan pada satu subunit secara kooperatif memengaruhi subunit lainnya, enzim beralih lebih curam dari aktivitas rendah ke tinggi dalam rentang konsentrasi substrat atau efektor yang sempit.