Tirozin-kináz gátlók: mechanizmus és példák

A tirozin-kináz gátlók (TKI-k) kis molekulájú rákellenes gyógyszerek, amelyek blokkolják a tirozin-kinázok – azaz a foszfát átvitelével növekedési és túlélési jeleket továbbító enzimek – katalitikus aktivitását a tirozin-maradványokon. A daganat által igénybe vett, szabályozatlan kinázjelátvitel megszakításával a TKI-k viszonylag szelektíven képesek elnyomni a rosszindulatú sejtek proliferációját és túlélését a citotoxikus kemoterápiához képest.

Definition

A tirozin-kináz gátló egy kis molekula, amely egy fehérje tirozin-kinázhoz kötődik – leggyakrabban annak ATP-kötő zsebében – és blokkolja a foszfotranszfert, ezáltal megszakítja a daganatsejt proliferációját és túlélését hajtó lefelé irányuló jelátvitelt.

Scope

Ez a téma tárgyalja, hogy mik azok a tirozin-kinázok, hogyan okozza a rákot a szabályozásuk megzavarodása, hogyan hatnak a kis molekulájú gátlók az ATP-kötőhelyen, mi a különbség a kompetitív és a kovalens vagy alloszterikus gátlók között, mi a szerzett rezisztencia problémája, és bemutat néhány reprezentatív példát. Ez egy referenciális-oktató jellegű anyag, amely nem tartalmaz adagolási vagy kezelési ajánlásokat.

Core questions

• Hogyan továbbítják a tirozin-kinázok az onkogén jeleket, és hogyan szakítja meg azokat az gátlás?
• Mi a különbség az ATP-kompetitív, az alloszterikus és a kovalens (irreverzibilis) gátlók között?
• Miért alakul ki a daganatokban rezisztencia a TKI-kkel szemben, és milyen mechanizmusokon keresztül?
• Hogyan függ össze a cél-szelektivitás mind a hatékonysággal, mind a célon kívüli toxicitással?

Key concepts

• Fehérje tirozin-kináz és foszfotranszfer
• ATP-kötő (katalitikus) zseb
• ATP-kompetitív gátlás
• Alloszterikus és kovalens (irreverzibilis) gátlók
• BCR-ABL és krónikus mieloid leukémia
• Kapuőr mutáció és szerzett rezisztencia
• Receptor- és nem-receptor tirozin-kinázok
• Szelektivitás és célon kívüli hatások

Key theories

Onkogén függőség

Olyan daganatok, amelyek egyetlen, konstitutívan aktív tirozin-kinázra támaszkodnak, mint például a BCR-ABL a krónikus mieloid leukémiában, rendkívül érzékenyek az adott kináz szelektív gátlására, ami a gyógyszercsalád klinikai elvi bizonyítékát szolgáltatta.

Mechanisms

A tirozin-kinázok az ATP γ-foszfátjának szubsztrátfehérjék tirozin-maradványaira történő átvitelét katalizálják, bekapcsolva ezzel a proliferációt és túlélést elősegítő jelátviteli kaszkádokat. Sok rákban egy kináz konstitutívan aktiválódik – génfúzió (például BCR-ABL), aktiváló mutáció vagy receptor túlfejeződés révén –, így a jelátvitel ellenőrizetlenül fut. A legtöbb kis molekulájú TKI ATP-kompetitív: elfoglalja a kináz ATP-kötő zsebét és megakadályozza a foszfotranszfert, leállítva a lefelé irányuló kaszkádot. Néhány szer hat alloszterikus helyekhez kötődik, vagy kovalens kötést alakít ki egy cisztein-maradvánnyal az irreverzibilis gátlás elérése érdekében. Mivel az ATP zseb a kinómban konzervált, a megfelelő szelektivitású gátlók tervezése központi kihívás, és a célon kívüli kináz gátlás hozzájárul a osztály-specifikus toxicitásokhoz. A rezisztencia gyakran másodlagos mutációkon (például kapuőr szubsztitúciók, amelyek csökkentik a gyógyszerkötést), a cél amplifikációján vagy a bypass jelátviteli útvonalak aktiválásán keresztül jelenik meg.

Clinical relevance

A TKI-k a célzott onkológia alappillérei, és példázzák, hogyan segíti a daganat hajtó kinázának ismerete a terápia kiválasztását. Ez a bejegyzés elmagyarázza a gyógyszercsalád mechanizmusát és koncepcionális alapjait, hogy támogassa annak megértését, hogyan kategorizálják és hogyan hatnak ezek a gyógyszerek; nem alapja az egyéni kezelési döntéseknek, és nem tartalmaz adagolási információkat.

Evidence & guidelines

A klinikai elvi bizonyítékot az imatinib, egy szelektív BCR-ABL gátló bemutatása szolgáltatta, amely magas válaszadási arányt mutatott a krónikus mieloid leukémiában, megalapozva, hogy egyetlen hajtó kináz gátlása megváltoztathatja a kimeneteleket. Későbbi mechanisztikai áttekintések katalogizálták a kis molekulájú kináz gátlók szélesebb körét és az ATP-kompetitív és kovalens gátlás szerkezeti alapjait.

History

Az 1980-as és 1990-es években felismerték, hogy az aberráns tirozin-kináz jelátvitel hajtja a rosszindulatú transzformációt, ami motiválta a szelektív gátlók keresését. Az imatinib BCR-ABL-pozitív krónikus mieloid leukémiában történő klinikai beszámolói 2001-ben jelezték a gyógyszercsalád megjelenését, és átkeretezték a kináz gátlást egy kezelhető terápiás stratégiaként. Későbbi generációs gátlók foglalkoztak a rezisztencia mutációkkal és kibővítették a célzott kinázok körét.

Debates

Mennyi szelektivitás kívánatos egy kináz gátlóban?

A nagymértékben szelektív gátlók korlátozzák a célon kívüli toxicitást, de egyetlen rezisztencia mutáció alááshatja őket, míg a több célpontot érintő gátlók szélesíthetik a hatékonyságot és ellensúlyozhatják a bypass jelátvitelt, több célon kívüli hatás árán; az optimális egyensúly továbbra is tervezési kérdés.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

Miért írják le a legtöbb tirozin-kináz gátlót ATP-kompetitívként?

A legtöbb TKI a kináz ATP-kötő zsebében kötődik és versenyez az ATP-vel, megakadályozva az enzimet abban, hogy foszfátot vigyen át a szubsztrátjára, ezáltal leállítva a jelátviteli kaszkádot.

Miért válnak a daganatok gyakran rezisztenssé egy tirozin-kináz gátlóval szemben?

A rezisztencia gyakran másodlagos mutációkból ered, amelyek csökkentik a gyógyszerkötést (például kapuőr mutációk), a cél kináz amplifikációja, vagy alternatív bypass jelátviteli útvonalak aktiválódása.