Célzott és biológiai rákterápiák

A célzott és biológiai rákterápiák olyan daganatellenes szerek, amelyek a daganatsejtek meghatározott molekuláris jellemzőire vagy a gazdaszervezet immunválaszára hatnak, ellentétben a klasszikus citotoxikus kemoterápia által jellemzett DNS-károsodás és sejtosztódás széles mechanizmusával. Ide tartoznak a jelátviteli kinázok kis molekulatömegű gátlói, a monoklonális antitestek, az immun-ellenőrzőpont-gátlók, az endokrin (hormonális) szerek és a daganat érképződésének gátlói.

Definition

A célzott és biológiai rákterápiák olyan daganatellenes gyógyszerek, amelyek hatása egy specifikus molekuláris célpontra irányul (például egy mutált kinázra, egy sejtfelszíni receptorra, egy immunmoduláló ellenőrzőpontra, egy hormonszintre vagy az angiogenezist szabályozó tengelyre), amelytől a daganat függ, vagy amely modulálja a daganatellenes immunitást, ellentétben a hagyományos kemoterápia nem szelektív citotoxicitásával.

Scope

Ez a fejezet bemutatja az olvasónak azokat a fő farmakológiai osztályokat, amelyek a rákspecifikus molekuláris függőségeket vagy immunmechanizmusokat hasznosítják. Kitér a citotoxikus kemoterápiával való fogalmi ellentétre, a főbb gyógyszercsoportokra és azok általános hatásmechanizmusaira, valamint a prediktív biomarkerek szerepére a terápia kiválasztásában. Az egyes osztályok részletes farmakológiáját a kapcsolódó témakörök tárgyalják; ez a bevezető áttekintést nyújt, és nem minősül klinikai útmutatónak.

Sub-topics

• Angiogenesis Inhibitors and Vascular Targeting
• Immune Checkpoint Inhibitors
• Monoclonal Antibodies in Cancer Immunotherapy
• Receptor Antagonists and Endocrine Therapies
• Tyrosine Kinase Inhibitors: Mechanism and Examples

Core questions

• Miben különböznek mechanizmusukban a célzott és biológiai szerek a citotoxikus kemoterápiától?
• Milyen molekuláris függőségek (onkogén-függőség, receptor-túlfejeződés, immun-elkerülés) teszik a daganatot fogékonnyá egy adott szerrel szemben?
• Hogyan használják a prediktív biomarkereket a terápia és a daganat összehangolására?
• Miért alakul ki rezisztencia, és hogyan különböznek a főbb gyógyszercsoportok rezisztenciamintázatai?

Key concepts

• Molekuláris célpont kontra nem szelektív citotoxicitás
• Kis molekulatömegű gátlók kontra biológiai (antitest) szerek
• Prediktív biomarkerek és tárndiagnosztika
• Onkogén-függőség
• Szerzett és intrinzik rezisztencia
• Endokrin (hormonális) terápia
• Daganat angiogenezise
• Immun-ellenőrzőpont-blokád

Key theories

Onkogén-függőség

Számos daganat válik függővé egyetlen domináns hajtó onkogéntől a túlélés érdekében, így e hajtó szelektív gátlása (például a BCR-ABL gátlása imatinib-kal) aránytalan, néha tartós daganatellenes hatást eredményezhet.

Daganat immun-elkerülés és ellenőrzőpont-blokád

A daganatok az őket gátló immun-ellenőrzőpont-útvonalak aktiválásával képesek elkerülni az immunrendszer pusztítását; e fékek feloldása antitestekkel helyreállíthatja a daganatellenes T-sejt aktivitást, amint azt először klinikailag kimutatták az anti-CTLA-4 terápia révén.

Mechanisms

Az itt csoportosított szerek azt a stratégiát osztják meg, hogy egy meghatározott molekuláris jellemzőre hatnak, nem pedig a tömeges proliferációra. A kis molekulatömegű tirozin-kináz gátlók a diszregulált kinázok ATP-kötő zsebébe illeszkednek, és megszakítják a növekedési jelátviteli kaszkádokat. A monoklonális antitestek sejtfelszíni antigénekhez vagy oldható ligandumokhoz kötődnek, blokkolva a receptor jelátvitelét és immun-effektor mechanizmusokat toborozva. Az immun-ellenőrzőpont-gátlók olyan antitestek, amelyek gátló receptorokat, például CTLA-4-et és PD-1-et blokkolnak, helyreállítva a T-sejt-közvetített daganatellenes válaszokat. Az endokrin terápiák megfosztják a hormonfüggő daganatokat a növekedésüket hajtó receptor jelátviteltől. Az angiogenezis gátlói az érképződést szabályozó jelátvitelt célozzák meg, főként a VEGF tengelyt, amelytől a növekvő daganatok vérellátásukért függenek. Ezen osztályok között a hibridóma technológia révén előállított, meghatározott specificitású monoklonális antitestek termelése volt az egyik kulcsfontosságú technikai előrelépés.

Clinical relevance

A célzott és biológiai terápiák a kortárs orvosi onkológia sarokkövei, és alátámasztják a prediktív biomarkerek révén a kezelés daganatbiológiához való illesztésének gyakorlatát. Ez a bevezető a farmakológiai osztályokat fogalmi szinten írja le, hogy segítse annak megértését, hogyan kategorizálják és hogyan hatnak ezek a terápiák; ez egy referenciatartalmú oktatási anyag, és nem alapja az egyéni diagnosztikai vagy kezelési döntéseknek.

Evidence & guidelines

E terület klinikai alapjai olyan mérföldkőnek számító randomizált és egykaros vizsgálatokon nyugszanak, mint például az imatinib hatékonyságának kimutatása krónikus mieloid leukémiában, a trastuzumab előnyének kimutatása HER2-túlfejeződő emlőrákban, a bevacizumab előnyének kimutatása metasztatikus colorectalis rákban, valamint az ipilimumab túlélési előnyének kimutatása metasztatikus melanómában. Ezek a vizsgálatok megalapozták azt az elvet, hogy a molekulárisan vagy immunológiailag irányított terápia megváltoztathatja az eredményeket, ha a megfelelő daganatjellemzőhöz igazítják.

History

A terület két konvergens fejlődésből nőtt ki: a specifikus onkogén hajtók azonosítása és a célzott molekulák előállításának technológiája. Köhler és Milstein 1975-ös hibridóma módszere lehetővé tette a meghatározott specificitású monoklonális antitestek előállítását, elindítva a biológiai szerek korszakát. Az onkológiában az imatinib sikere a BCR-ABL által hajtott krónikus mieloid leukémia ellen 2001-ben a kis molekulatömegű célzott terápia bizonyítékává vált, míg a trastuzumab igazolta a túlfejeződött receptorok antitestekkel történő célzását. Az antiangiogén terápia és később az immun-ellenőrzőpont-blokád kiterjesztette a stratégiát a daganat érrendszerére és a gazdaszervezet immunválaszára.

Key figures

• Brian Druker
• Dennis Slamon
• Georges Köhler
• César Milstein
• James Allison

Seminal works

• druker-2001
• slamon-2001
• hodi-2010
• kohler-milstein-1975

Frequently asked questions

Miben különböznek a célzott terápiák a hagyományos kemoterápiától?

A hagyományos kemoterápia minden gyorsan osztódó sejtet károsít DNS-károsítással vagy a sejtosztódásba való beavatkozással, míg a célzott és biológiai terápiák a daganat specifikus molekuláris jellemzőjére vagy az immunválaszra hatnak, ami nagyobb szelektivitást biztosíthat a daganat szempontjából releváns biológia iránt.

Miért igénylik ezek a terápiák gyakran biomarker tesztelést a használat előtt?

Mivel a célzott szer csak akkor hatékony, ha molekuláris célpontja jelen van és releváns a daganatban, a prediktív biomarkereket (például receptor túlfejeződés vagy hajtó mutáció) használják azonosítani azokat a daganatokat, amelyek valószínűleg reagálnak.