उप-दीर्घकालिक और दीर्घकालिक विषाक्तता परीक्षण

उप-दीर्घकालिक और दीर्घकालिक विषाक्तता परीक्षणों में जानवरों को एक पदार्थ के संपर्क में बार-बार एक विस्तारित अवधि के लिए रखा जाता है ताकि संचयी, अंग-विशिष्ट और विलंबित प्रतिकूल प्रभावों का पता लगाया जा सके जो एकल संपर्क से छूट सकते हैं। उप-दीर्घकालिक अध्ययन आमतौर पर जीवनकाल के एक अंश (चूहों में आमतौर पर लगभग 90 दिन) तक चलते हैं, जबकि दीर्घकालिक अध्ययन जीवनकाल के एक बड़े हिस्से तक विस्तारित होते हैं, और दोनों ही उन संपर्क स्तरों का अनुमान लगाने के लिए केंद्रीय हैं जिनके नीचे प्रतिकूल प्रभाव नहीं देखे जाते हैं।

Definition

उप-दीर्घकालिक और दीर्घकालिक विषाक्तता परीक्षण में बार-बार खुराक वाले अध्ययन शामिल होते हैं जिसमें एक पदार्थ को हफ्तों से लेकर जानवर के अधिकांश जीवनकाल तक प्रशासित किया जाता है ताकि विषाक्तता के लक्ष्य अंगों की पहचान की जा सके और खुराक-प्रतिक्रिया संबंधों का अनुमान लगाया जा सके, जिसमें नियामक मूल्यांकन में उपयोग किया जाने वाला कोई-अवलोकित-प्रतिकूल-प्रभाव स्तर (NOAEL) शामिल है।

Scope

यह प्रविष्टि बार-बार खुराक परीक्षण के औचित्य, उप-तीव्र, उप-दीर्घकालिक और दीर्घकालिक अवधियों के बीच के अंतर, जांचे गए अंतिम बिंदुओं (नैदानिक संकेत, नैदानिक रसायन विज्ञान, ऊतक विकृति विज्ञान), और NOAEL और बेंचमार्क खुराक जैसे संदर्भ बिंदुओं के व्युत्पत्ति को कवर करती है। यह एक कार्यप्रणाली संबंधी विषय है और कोई परीक्षण प्रोटोकॉल या पदार्थ-विशिष्ट सुरक्षा सीमा प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• बार-बार संपर्क से कौन से अंग और प्रणालियाँ प्रभावित होती हैं, और किस खुराक पर?
• वह उच्चतम खुराक क्या है जिस पर कोई प्रतिकूल प्रभाव नहीं देखा जाता है (NOAEL)?
• बढ़ते संपर्क की अवधि के साथ प्रभाव कैसे जमा होते हैं या बदलते हैं?
• मानव संपर्क के लिए संदर्भ मान प्राप्त करने के लिए बार-बार खुराक के निष्कर्षों का उपयोग कैसे किया जाता है?

Key concepts

• बार-बार खुराक का संपर्क
• उप-तीव्र, उप-दीर्घकालिक, और दीर्घकालिक अवधियाँ
• कोई-अवलोकित-प्रतिकूल-प्रभाव स्तर (NOAEL)
• सबसे कम-अवलोकित-प्रतिकूल-प्रभाव स्तर (LOAEL)
• बेंचमार्क खुराक मॉडलिंग
• लक्ष्य अंग विषाक्तता और ऊतक विकृति विज्ञान
• अनिश्चितता (सुरक्षा) कारक

Mechanisms

बार-बार खुराक वाले अध्ययनों में जानवरों के समूहों को एक परिभाषित अवधि में वर्गीकृत खुराक दी जाती है और अंतिम बिंदुओं की एक श्रृंखला की जांच की जाती है: शरीर का वजन और भोजन की खपत, रुधिर विज्ञान और नैदानिक रसायन विज्ञान, अंग का वजन, और विस्तृत ऊतक विकृति विज्ञान। खुराक वाले समूहों की तुलना नियंत्रणों से करके, अन्वेषक विषाक्तता के लक्ष्य अंगों और खुराक-प्रतिक्रिया संबंध की पहचान करते हैं। प्रतिकूल प्रभाव के बिना उच्चतम खुराक (NOAEL) और प्रभाव के साथ सबसे कम खुराक (LOAEL) मूल्यांकन को आधार प्रदान करते हैं; तेजी से, बेंचमार्क खुराक मॉडलिंग पूर्ण खुराक-प्रतिक्रिया डेटा को फिट करती है ताकि विश्वास अंतराल के साथ प्रभाव के एक परिभाषित स्तर का अनुमान लगाया जा सके, जो एक अधिक सांख्यिकीय रूप से आधारित संदर्भ बिंदु प्रदान करता है। चुने हुए संदर्भ को तब अनिश्चितता कारकों से विभाजित किया जाता है ताकि मानव मार्गदर्शन मान प्राप्त किए जा सकें।

Clinical relevance

बार-बार खुराक विषाक्तता डेटा संदर्भ खुराक, स्वीकार्य दैनिक सेवन, और सुरक्षा मार्जिन को रेखांकित करता है जिसे नियामक दवाओं, खाद्य योजकों और पर्यावरणीय रसायनों पर लागू करते हैं। इन संदर्भ बिंदुओं को कैसे प्राप्त किया जाता है, यह समझना सुरक्षा साक्ष्य के महत्वपूर्ण मूल्यांकन का समर्थन करता है। यह प्रविष्टि परीक्षण कार्यप्रणाली का वर्णनात्मक है और व्यक्तिगत संपर्क सीमा या नैदानिक निर्णय निर्धारित करने का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

बार-बार खुराक परीक्षण को OECD परीक्षण दिशानिर्देशों के माध्यम से मानकीकृत किया गया है जो 28-दिवसीय (उप-तीव्र) से 90-दिवसीय (उप-दीर्घकालिक, उदा. TG 408) से दीर्घकालिक और संयुक्त दीर्घकालिक/कार्सिनोजेनेसिटी अध्ययनों (उदा. TG 452, TG 453) तक की अवधि को कवर करते हैं, जिसमें ICH के तहत फार्मास्यूटिकल्स के लिए समानांतर मार्गदर्शन भी है। प्रस्थान बिंदुओं की व्युत्पत्ति NOAEL से बेंचमार्क खुराक दृष्टिकोणों की ओर बढ़ रही है, और इन दिशानिर्देशों को समय-समय पर अद्यतन किया जाता है। नेशनल रिसर्च काउंसिल की 2007 की रिपोर्ट ने आजीवन कृंतक बायोएसे पर दीर्घकालिक निर्भरता पर सवाल उठाया और तंत्र-आधारित विकल्पों की वकालत की।

History

बार-बार खुराक वाले पशु बायोएसे बीसवीं शताब्दी के मध्य में स्थापित किए गए थे, जो केवल लंबे समय तक संपर्क में आने से उत्पन्न होने वाले प्रभावों का पता लगाने का प्रमुख साधन थे, और OECD और अन्य परीक्षण दिशानिर्देशों के माध्यम से उत्तरोत्तर सामंजस्य स्थापित किए गए थे। NOAEL मानव संपर्क सीमाओं को निर्धारित करने के लिए मानक संदर्भ बिंदु बन गया, जिसे बाद में बेंचमार्क खुराक मॉडलिंग द्वारा पूरक किया गया। दीर्घकालिक अध्ययनों की संसाधन-गहन, लंबी अवधि की प्रकृति, विशेष रूप से आजीवन कार्सिनोजेनेसिटी बायोएसे, नेशनल रिसर्च काउंसिल के 2007 के दृष्टिकोण में वकालत किए गए छोटे, तंत्र-आधारित विकल्पों के विकास के लिए एक प्रमुख प्रेरणा रही है।

Debates

क्या NOAEL या बेंचमार्क खुराक प्रस्थान का मानक बिंदु होना चाहिए?

NOAEL परीक्षण की गई खुराक और अध्ययन शक्ति पर निर्भर होने से सीमित है, जबकि बेंचमार्क खुराक मॉडलिंग पूरे खुराक-प्रतिक्रिया वक्र का उपयोग करती है और विश्वास अंतराल प्रदान करती है; कई निकाय अब बेंचमार्क खुराक को पसंद करते हैं जहाँ डेटा अनुमति देता है, हालांकि NOAEL अभी भी व्यापक उपयोग में है।

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

उप-दीर्घकालिक और दीर्घकालिक विषाक्तता परीक्षण में क्या अंतर है?

अंतर जानवर के जीवनकाल के सापेक्ष अवधि है। उप-दीर्घकालिक अध्ययन जानवरों को जीवनकाल के एक अंश (चूहों में आमतौर पर लगभग 90 दिन) के लिए संपर्क में रखते हैं, जबकि दीर्घकालिक अध्ययन धीरे-धीरे विकसित होने वाले प्रभावों का पता लगाने के लिए इसके अधिकांश हिस्से तक विस्तारित होते हैं।

NOAEL क्या है?

कोई-अवलोकित-प्रतिकूल-प्रभाव स्तर उच्चतम परीक्षण की गई खुराक है जिस पर कोई सांख्यिकीय या जैविक रूप से महत्वपूर्ण प्रतिकूल प्रभाव नहीं देखा जाता है। यह एक अध्ययन से प्राप्त एक संदर्भ बिंदु है, न कि व्यक्तियों के लिए एक गारंटीकृत सुरक्षित संपर्क स्तर।