एंजाइम अवरोधन और उत्प्रेरक क्रियाविधि

कई दवाएँ एंजाइमों को अवरुद्ध करके कार्य करती हैं — ये प्रोटीन चयापचय और संकेतन की रासायनिक अभिक्रियाओं को उत्प्रेरित करते हैं। एक एंजाइम के उत्प्रेरक (सक्रिय) स्थल पर या उसके पास बंधकर, एक अवरोधक एंजाइम द्वारा उत्प्रेरित अभिक्रिया को धीमा कर देता है या रोक देता है, जिससे सब्सट्रेट और उत्पादों की सांद्रता बदल जाती है और इस प्रकार एक औषधीय प्रभाव उत्पन्न होता है। एंजाइम अवरोधक विपणन की जाने वाली दवाओं के सबसे बड़े वर्गों में से एक हैं, और जिस गति से वे उत्प्रेरक तंत्र को बांधते हैं, वह उनकी शक्ति और क्रिया की अवधि दोनों को आकार देती है।

Definition

एंजाइम अवरोधन एक अणु (अवरोधक) द्वारा एंजाइम की उत्प्रेरक गतिविधि में कमी है जो एंजाइम को बांधता है, आमतौर पर उत्प्रेरक स्थल पर या उसके निकट, जिससे सब्सट्रेट के उत्पाद में परिवर्तित होने की दर कम हो जाती है।

Scope

यह विषय बताता है कि दवाएँ एंजाइम उत्प्रेरण में कैसे हस्तक्षेप करती हैं: उत्प्रेरक स्थल की संरचना, अवरोधन के मुख्य गतिज वर्ग (प्रतिस्पर्धी, गैर-प्रतिस्पर्धी, अप्रतिस्पर्धी), प्रतिवर्ती बनाम अपरिवर्तनीय और धीमी गति से प्रतिवर्ती बंधन, और चयनात्मकता तथा प्रभाव की अवधि के लिए इन बंधन विधियों के परिणाम। यह एंजाइम अवरोधन को संदर्भ के लिए दवा क्रिया के एक आणविक तंत्र के रूप में मानता है, न कि किसी अवरोधक के नैदानिक उपयोग पर मार्गदर्शन के रूप में।

Core questions

• एंजाइम पर अवरोधक कहाँ बंधता है, और क्या यह उत्प्रेरक स्थल पर कब्जा करता है या उसे अवरुद्ध करता है?
• क्या अवरोधन गतिज दृष्टि से प्रतिस्पर्धी, गैर-प्रतिस्पर्धी या अप्रतिस्पर्धी है?
• क्या बंधन प्रतिवर्ती, धीमी गति से प्रतिवर्ती या सहसंयोजक और अपरिवर्तनीय है?
• बंधन विधि और निवास समय शक्ति और प्रभाव की अवधि को कैसे निर्धारित करते हैं?

Key concepts

• उत्प्रेरक (सक्रिय) स्थल
• प्रतिस्पर्धी अवरोधन
• गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधन
• अप्रतिस्पर्धी अवरोधन
• प्रतिवर्ती बनाम अपरिवर्तनीय अवरोधन
• सहसंयोजक (तंत्र-आधारित) अवरोधन
• संक्रमण-अवस्था एनालॉग
• निवास समय और धीमी ऑफ-रेट

Mechanisms

एक एंजाइम अपने सब्सट्रेट को एक उत्प्रेरक स्थल पर बांधकर और अभिक्रिया की संक्रमण अवस्था को स्थिर करके एक अभिक्रिया को तेज करता है। एक अवरोधक एंजाइम को बांधकर और सब्सट्रेट टर्नओवर में हस्तक्षेप करके इस गतिविधि को कम करता है। प्रतिस्पर्धी अवरोधन में अवरोधक उत्प्रेरक स्थल के लिए सब्सट्रेट के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, इसलिए इसके प्रभाव को सब्सट्रेट सांद्रता बढ़ाकर दूर किया जा सकता है। गैर-प्रतिस्पर्धी और अप्रतिस्पर्धी अवरोधन में अवरोधक एक विशिष्ट स्थल या एंजाइम-सब्सट्रेट कॉम्प्लेक्स को बांधता है, जिससे अधिकतम उत्प्रेरक दर कम हो जाती है। अवरोधक प्रतिवर्ती रूप से बंध सकते हैं, या वे सहसंयोजक रूप से या बहुत धीमी ऑफ-रेट के साथ बंध सकते हैं, इस स्थिति में प्रभाव तब तक बना रहता है जब तक कि नया एंजाइम संश्लेषित नहीं हो जाता — एक लंबा निवास समय जो प्रभाव की अवधि को दवा की प्लाज्मा सांद्रता से अलग करता है। संक्रमण-अवस्था एनालॉग विशेष रूप से शक्तिशाली होते हैं क्योंकि वे उच्च-आत्मीयता संक्रमण-अवस्था ज्यामिति (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020) की नकल करके एंजाइम की अपनी उत्प्रेरक रणनीति का फायदा उठाते हैं।

Clinical relevance

एंजाइम अवरोधन कई सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले दवा वर्गों की क्रिया की व्याख्या करता है, और इसकी गतिज विशेषताएँ नैदानिक रूप से प्रासंगिक व्यवहार की व्याख्या करती हैं — उदाहरण के लिए, क्यों एक सहसंयोजक या धीमी गति से प्रतिवर्ती अवरोधक रक्त से साफ होने के लंबे समय बाद भी कार्य कर सकता है। यह विषय संदर्भ और शिक्षा के लिए एंजाइम-अवरोधक दवाओं के आणविक और गतिज आधार का वर्णन करता है; यह खुराक या निर्धारित करने संबंधी मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Evidence & guidelines

अनुमोदित दवाओं के सर्वेक्षण से पता चलता है कि एंजाइम सबसे बड़े आणविक-लक्ष्य वर्गों में से एक हैं (Overington 2006)। बंधन तंत्र — विशेष रूप से धीमी-ऑफ-रेट और सहसंयोजक बंधन — और चिकित्सीय सफलता के बीच का संबंध यांत्रिक औषध विज्ञान समीक्षाओं (Swinney 2004) में जांचा गया है, और अवरोधकों के मूल्यांकन के लिए गतिज ढाँचा मानक संदर्भ कार्यों (Copeland 2013) में निर्धारित किया गया है।

History

एंजाइम अवरोधन का मात्रात्मक विवरण बीसवीं सदी की शुरुआत के एंजाइम कैनेटीक्स (माइकलिस-मेंटेन ढाँचा) से विकसित हुआ और इसे आज उपयोग किए जाने वाले प्रतिस्पर्धी, गैर-प्रतिस्पर्धी और अप्रतिस्पर्धी पैटर्न तक बढ़ाया गया। बाद के काम ने इस बात पर जोर दिया कि अवरोधक बंधन और रिलीज की दर — न केवल संतुलन आत्मीयता — दवा के प्रभाव की अवधि को नियंत्रित करती है, जिससे सहसंयोजक और धीमी गति से प्रतिवर्ती अवरोधन पर ध्यान केंद्रित किया गया (Copeland 2013; Swinney 2004)।

Debates

क्या सहसंयोजक और अपरिवर्तनीय एंजाइम अवरोधक वांछनीय दवाएँ हैं?

सहसंयोजक या धीमी गति से प्रतिवर्ती बंधन प्लाज्मा सांद्रता से स्वतंत्र लंबे समय तक चलने वाले, लक्ष्य-चयनात्मक प्रभाव दे सकता है, लेकिन ऑफ-टारगेट प्रतिक्रियाशीलता और प्रभाव को उलटने में कठिनाई के बारे में चिंताएँ बढ़ाता है; संतुलन यांत्रिक औषध विज्ञान में एक सतत डिजाइन निर्णय है।

Seminal works

• swinney-2004
• copeland-2013

Frequently asked questions

प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी एंजाइम अवरोधन में क्या अंतर है?

एक प्रतिस्पर्धी अवरोधक उत्प्रेरक स्थल के लिए सब्सट्रेट के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, इसलिए इसके प्रभाव को अधिक सब्सट्रेट द्वारा दूर किया जा सकता है। एक गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक कहीं और बंधता है और एंजाइम की अधिकतम दर को इस तरह कम करता है कि सब्सट्रेट जोड़ने से पूरी तरह से उलट नहीं किया जा सकता है।

एक अपरिवर्तनीय एंजाइम अवरोधक दवा के रक्तप्रवाह से निकलने के लंबे समय बाद भी क्यों कार्य कर सकता है?

क्योंकि यह एंजाइम को सहसंयोजक रूप से या बहुत धीमी ऑफ-रेट के साथ बांधता है, प्रभावित एंजाइम तब तक निष्क्रिय रहता है जब तक कोशिका नया एंजाइम संश्लेषित नहीं कर लेती, इसलिए प्रभाव प्लाज्मा में दवा की उपस्थिति से अधिक समय तक रहता है।