न्यूक्लियर रिसेप्टर्स और जीन प्रतिलेखन प्रभाव

न्यूक्लियर रिसेप्टर्स अंतःकोशिकीय प्रोटीन होते हैं जो लिगैंड-सक्रिय प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करते हैं: जब एक लिपोफिलिक संदेशवाहक जैसे कि स्टेरॉयड, थायराइड हार्मोन, या विटामिन-व्युत्पन्न लिगैंड उनसे जुड़ता है, तो वे विशिष्ट जीनों के प्रतिलेखन को बदल देते हैं। इसलिए, न्यूक्लियर रिसेप्टर्स को लक्षित करने वाली दवाएं एक कोशिका द्वारा बनाए गए प्रोटीन को बदलकर काम करती हैं। चूंकि उनका प्रभाव नए प्रोटीन के संश्लेषण पर निर्भर करता है, ये दवाएं आमतौर पर धीरे-धीरे, घंटों से दिनों तक कार्य करती हैं, जो चैनल- और सिग्नलिंग-रिसेप्टर दवाओं की तीव्र क्रिया के विपरीत है।

Definition

एक न्यूक्लियर रिसेप्टर एक अंतःकोशिकीय, लिगैंड-सक्रिय प्रतिलेखन कारक है; न्यूक्लियर रिसेप्टर्स के माध्यम से दवा की क्रिया लक्ष्य-जीन प्रतिलेखन का परिवर्तन है जो एक दवा के ऐसे रिसेप्टर से जुड़ने और डीएनए और प्रतिलेखन सह-नियामकों के साथ इसकी बातचीत को बदलने के बाद होता है।

Scope

यह विषय बताता है कि दवाएं न्यूक्लियर रिसेप्टर्स के माध्यम से कैसे कार्य करती हैं: अंतःकोशिकीय रिसेप्टर्स से लिगैंड का बंधन, डीएनए प्रतिक्रिया तत्वों पर सह-सक्रियकों या सह-दमनकारकों की परिणामी भर्ती, और जीन प्रतिलेखन में परिणामी परिवर्तन। यह संदर्भ के लिए दवा क्रिया के एक आणविक तंत्र के रूप में न्यूक्लियर-रिसेप्टर फार्माकोलॉजी का इलाज करता है, और किसी भी न्यूक्लियर-रिसेप्टर-निर्देशित दवा पर नैदानिक मार्गदर्शन नहीं देता है।

Core questions

• दवा किस न्यूक्लियर रिसेप्टर से जुड़ती है, और क्या यह स्टेरॉयड, थायराइड, या अपनाया गया-अनाथ रिसेप्टर है?
• क्या लिगैंड बंधन सह-सक्रियकों (प्रतिलेखन को सक्रिय करना) या सह-दमनकारकों (इसे दबाना) को भर्ती करता है?
• परिणामस्वरूप कौन से प्रतिक्रिया तत्व और लक्ष्य जीन विनियमित होते हैं?
• नए प्रोटीन संश्लेषण की आवश्यकता प्रभाव को शुरुआत और समाप्ति में धीमा क्यों बनाती है?

Key concepts

• लिगैंड-सक्रिय प्रतिलेखन कारक
• हार्मोन प्रतिक्रिया तत्व
• सह-सक्रियक और सह-दमनकारक भर्ती
• स्टेरॉयड हार्मोन रिसेप्टर्स
• अपनाए गए अनाथ रिसेप्टर्स
• जीनोमिक (प्रतिलेखन) क्रिया
• प्रभाव की विलंबित शुरुआत और समाप्ति

Mechanisms

न्यूक्लियर रिसेप्टर्स में एक लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन और एक डीएनए-बाइंडिंग डोमेन के साथ एक मॉड्यूलर संरचना होती है। एक लिपोफिलिक लिगैंड कोशिका झिल्ली को पार करता है और रिसेप्टर के लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन से जुड़ता है, जिससे इसकी संरचना बदल जाती है। सक्रिय रिसेप्टर लक्ष्य जीनों पर विशिष्ट डीएनए अनुक्रमों (प्रतिक्रिया तत्वों) को बांधता है और सह-सक्रियक या सह-दमनकारक परिसरों को भर्ती करता है, जो क्रोमेटिन को फिर से तैयार करते हैं और उन जीनों के प्रतिलेखन को बढ़ाने या घटाने के लिए प्रतिलेखन मशीनरी को संलग्न करते हैं। परिवर्तित प्रतिलेखन प्रोटीन के सेलुलर पूरक को बदलता है, जो औषधीय प्रभाव पैदा करता है। चूंकि यह प्रतिलेखन और अनुवाद पर निर्भर करता है, प्रतिक्रिया घंटों से दिनों तक विकसित होती है और दवा के चले जाने के बाद भी तब तक बनी रहती है जब तक प्रभावित प्रोटीन बदल नहीं जाते - एक पहचान जो जीनोमिक दवा क्रिया को चैनल और सतह-रिसेप्टर दवाओं के तीव्र प्रभावों से अलग करती है (मैंगल्सडॉर्फ 1995; मूर 2006; ब्रंटन 2018)।

Clinical relevance

न्यूक्लियर-रिसेप्टर-निर्देशित दवाओं में स्टेरॉयड, थायराइड और संबंधित रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करने वाले महत्वपूर्ण वर्ग शामिल हैं, और उनकी धीमी, प्रतिलेखन-निर्भर क्रिया उनके विलंबित शुरुआत और उनके स्थायी प्रभावों दोनों की व्याख्या करती है। यह जानना कि तंत्र प्रतिलेखन है, यह समझाने में मदद करता है कि लाभ और प्रतिकूल प्रभाव दिखने में समय क्यों लग सकता है। यह विषय संदर्भ और शिक्षा के लिए न्यूक्लियर-रिसेप्टर दवाओं के आणविक आधार का वर्णन करता है और खुराक या उपचार सिफारिशें प्रदान नहीं करता है।

Evidence & guidelines

न्यूक्लियर रिसेप्टर सुपरफैमिली की संरचना और वर्गीकरण मूलभूत समीक्षाओं (मैंगल्सडॉर्फ 1995) में निर्धारित किए गए हैं, और दवा लक्ष्यों के स्रोत के रूप में परिवार की भूमिका को औषधीय समीक्षाओं (मूर 2006) में संक्षेपित किया गया है। लक्ष्य-वर्ग सर्वेक्षण न्यूक्लियर रिसेप्टर्स को दवा लक्ष्यों के स्थापित परिवारों में रखते हैं (ओवरिंगटन 2006), और मानक फार्माकोलॉजी ग्रंथ इन एजेंटों के प्रतिलेखन तंत्र का वर्णन करते हैं (ब्रंटन 2018)।

History

न्यूक्लियर-रिसेप्टर फार्माकोलॉजी का आणविक युग 1980 के दशक में स्टेरॉयड और थायराइड हार्मोन रिसेप्टर्स के क्लोनिंग के साथ शुरू हुआ, जिसने संबंधित लिगैंड-सक्रिय प्रतिलेखन कारकों के एक बड़े सुपरफैमिली का खुलासा किया, जिसमें कई शुरू में अनाथ रिसेप्टर्स शामिल थे जिनके लिगैंड बाद में पहचाने गए (मैंगल्सडॉर्फ 1995)। इस ढांचे ने हार्मोन और विटामिन क्रिया को लिगैंड-नियंत्रित जीन विनियमन के रूप में फिर से परिभाषित किया और न्यूक्लियर रिसेप्टर्स को दवा लक्ष्य के एक विशिष्ट वर्ग के रूप में परिभाषित किया (मूर 2006)।

Debates

क्या चयनात्मक रिसेप्टर मॉड्यूलेटर लाभकारी से हानिकारक जीन-नियामक प्रभावों को अलग कर सकते हैं?

चूंकि एक एकल न्यूक्लियर रिसेप्टर विभिन्न ऊतकों में कई जीनों को नियंत्रित करता है, इसलिए ऐसे लिगैंड जो कुछ ऊतकों में एगोनिस्ट और दूसरों में विरोधी (चयनात्मक मॉड्यूलेटर) के रूप में कार्य करते हैं, वांछित से अवांछित प्रभावों को अलग करने के लिए मांगे जाते हैं; यह कितनी पूरी तरह से प्राप्त किया जा सकता है, यह एक खुला प्रश्न बना हुआ है।

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

न्यूक्लियर रिसेप्टर्स पर कार्य करने वाली दवाएं धीरे-धीरे क्यों काम करती हैं?

उनका प्रभाव जीन प्रतिलेखन को बदलने और फिर नए प्रोटीन को संश्लेषित करने पर निर्भर करता है, जिसमें घंटों से दिनों तक का समय लगता है; यह चैनल- या सतह-रिसेप्टर दवाओं के विपरीत है जो मौजूदा अणुओं को बदलती हैं और सेकंड से मिनटों के भीतर कार्य करती हैं।

एक दवा के जुड़ने के बाद एक न्यूक्लियर रिसेप्टर जीन अभिव्यक्ति को कैसे बदलता है?

बंधन रिसेप्टर के आकार को बदल देता है ताकि यह विशिष्ट डीएनए प्रतिक्रिया तत्वों से जुड़ जाए और सह-सक्रियक या सह-दमनकारक प्रोटीन को भर्ती करे, जो तब संबंधित जीनों के प्रतिलेखन को बढ़ाते या घटाते हैं।