प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण और अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया

प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण में निगरानी प्रणालियाँ शामिल हैं जो गलत मुड़े हुए प्रोटीन का पता लगाती हैं और उनके भाग्य का निर्धारण करती हैं। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में, जहाँ कई स्रावित और झिल्ली प्रोटीन मुड़ते हैं और डाइसल्फ़ाइड बंध प्राप्त करते हैं, अनफोल्डेड प्रोटीन का संचय अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया (UPR) को ट्रिगर करता है, जो एक सिग्नलिंग नेटवर्क है जो फोल्डिंग संतुलन को बहाल करता है या, यदि तनाव बना रहता है, तो कोशिका को मृत्यु के लिए प्रतिबद्ध करता है।

Definition

ER प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण उन तंत्रों का समूह है जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में फोल्डिंग की निगरानी करते हैं; अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया तनाव-सिग्नलिंग नेटवर्क है, जो मुख्य रूप से IRE1, PERK और ATF6 के माध्यम से प्रसारित होता है, जो अनफोल्डेड प्रोटीन के जमा होने पर फोल्डिंग क्षमता, अनुवाद और क्षरण को समायोजित करता है।

Scope

यह प्रविष्टि एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में फोल्डिंग और ऑक्सीडेटिव प्रोटीन संशोधन, गलत मुड़े हुए प्रोटीन की पहचान, UPR की तीन शाखाओं और ER-एसोसिएटेड डिग्रेडेशन (ERAD) को कवर करती है। यह ER गुणवत्ता-नियंत्रण जैव रसायन का एक संदर्भ अवलोकन है और नैदानिक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में प्रोटीन कैसे मुड़ते हैं और ऑक्सीडेटिव रूप से परिपक्व होते हैं?
• कोशिका अनफोल्डेड प्रोटीन के संचय को कैसे महसूस करती है?
• UPR शाखाएँ फोल्डिंग होमियोस्टेसिस को कैसे बहाल करती हैं?
• अंततः गलत मुड़े हुए ER प्रोटीन को कैसे पहचाना और नीचा किया जाता है?

Key concepts

• एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम फोल्डिंग वातावरण
• डाइसल्फ़ाइड-बंध निर्माण और प्रोटीन डाइसल्फ़ाइड आइसोमेरेज़
• BiP/GRP78 संवेदन
• IRE1 और XBP1 स्प्लिसिंग
• PERK और eIF2-अल्फा फॉस्फोराइलेशन
• ATF6 प्रसंस्करण
• ER-एसोसिएटेड डिग्रेडेशन (ERAD)
• अनुकूलन बनाम एपोप्टोसिस

Key theories

तीन-शाखा UPR सिग्नलिंग

ER तनाव तीन सेंसर, IRE1, PERK और ATF6 द्वारा प्रसारित होता है, जो मिलकर प्रोटीन के प्रवाह को कम करते हैं, फोल्डिंग क्षमता का विस्तार करते हैं और क्षरण को बढ़ाते हैं; निरंतर सक्रियण आउटपुट को अनुकूलन से एपोप्टोसिस की ओर स्थानांतरित करता है।

ER-एसोसिएटेड डिग्रेडेशन (ERAD)

गलत मुड़े हुए ER प्रोटीन को पहचाना जाता है, साइटोसोल में रेट्रोट्रांसलोकेट किया जाता है, यूबिक्विटिनेट किया जाता है, और प्रोटियासोम द्वारा नीचा किया जाता है, जो ER गुणवत्ता नियंत्रण को यूबिक्विटिन-प्रोटियासोम प्रणाली से जोड़ता है।

Mechanisms

स्रावी और झिल्ली प्रोटीन ER लुमेन में मुड़ते हैं, जहाँ ऑक्सीकरण की स्थिति और प्रोटीन डाइसल्फ़ाइड आइसोमेरेज़ जैसे एंजाइम डाइसल्फ़ाइड बंधों को उत्प्रेरित और पुनर्व्यवस्थित करते हैं, और लेक्टिन चैपरोन ग्लाइकोप्रोटीन फोल्डिंग में सहायता करते हैं। चैपरोन BiP/GRP78 उजागर हाइड्रोफोबिक क्षेत्रों को बांधता है; जैसे-जैसे अनफोल्डेड प्रोटीन जमा होते हैं, BiP पुनर्वितरित होता है और तीनों UPR सेंसर सक्रिय होते हैं। IRE1, XBP1 mRNA को एक प्रतिलेखन कारक बनाने के लिए स्प्लिस करता है जो ER क्षमता का विस्तार करता है। PERK, eIF2-अल्फा को फॉस्फोराइलेट करता है ताकि सामान्य अनुवाद को कम किया जा सके जबकि तनाव-प्रतिक्रिया संदेशों को चुनिंदा रूप से बढ़ावा दिया जा सके। ATF6 एक प्रतिलेखन कारक में प्रोटियोलिटिक सक्रियण के लिए गोल्गी में जाता है। साथ में ये शाखाएँ प्रोटीन भार को कम करती हैं, चैपरोन और फोल्डिंग एंजाइमों को बढ़ाती हैं, और ERAD को अपग्रेड करती हैं, जो यूबिक्विटिन-प्रोटियासोम क्षरण के लिए अंततः गलत मुड़े हुए प्रोटीन को रेट्रोट्रांसलोकेट करती है। यदि तनाव हल नहीं होता है, तो सिग्नलिंग एपोप्टोसिस को बढ़ावा देती है।

Clinical relevance

क्रोनिक ER तनाव और UPR सक्रियण का अध्ययन चयापचय, न्यूरोडीजेनेरेटिव और अन्य रोग संदर्भों में किया जाता है, और यह मार्ग ट्रांसलेशनल अनुसंधान का एक क्षेत्र है। यह प्रविष्टि अंतर्निहित कोशिका जीव विज्ञान को प्रस्तुत करती है और नैदानिक या उपचार संबंधी सिफारिशें प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

यहाँ संक्षेपित मॉडल ER तनाव सिग्नलिंग और ERAD के आणविक और कोशिका-जैविक अध्ययनों पर आधारित है, जिसकी समीक्षा रॉन और वाल्टर और श्रोडर और कॉफमैन ने की है; यह नैदानिक दिशानिर्देशों से प्राप्त नहीं होता है।

History

UPR को पहली बार खमीर में IRE1 सेंसर के माध्यम से परिभाषित किया गया था, फिर 1990 के दशक के अंत और 2000 के दशक में PERK और ATF6 और विनियमित XBP1 स्प्लिसिंग की खोज के साथ स्तनधारियों तक विस्तारित किया गया। समानांतर में, ER-एसोसिएटेड डिग्रेडेशन को उस मार्ग के रूप में चित्रित किया गया था जिसके द्वारा गलत मुड़े हुए ER प्रोटीन को प्रोटियासोमल विनाश के लिए साइटोसोल में वापस कर दिया जाता है, जो ER गुणवत्ता नियंत्रण को व्यापक प्रोटियोस्टेसिस नेटवर्क के साथ एकीकृत करता है।

Debates

अनुकूली UPR से कोशिका मृत्यु में बदलाव क्या निर्धारित करता है?

प्रत्येक UPR शाखा की अवधि और तीव्रता को कैसे एकीकृत किया जाता है ताकि एक कोशिका को होमियोस्टेसिस को बहाल करने से एपोप्टोसिस की ओर धकेला जा सके, यह पूरी तरह से हल नहीं हुआ है, जिसमें IRE1 बनाम PERK आउटपुट के विभेदक क्षय को एक कारक के रूप में प्रस्तावित किया गया है।

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया को क्या ट्रिगर करता है?

एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में अनफोल्डेड या गलत मुड़े हुए प्रोटीन का संचय चैपरोन BiP और सेंसर IRE1, PERK और ATF6 द्वारा महसूस किया जाता है, जो प्रोटीन भार और फोल्डिंग क्षमता के बीच संतुलन बहाल करने के लिए सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं।

ER उन प्रोटीनों से कैसे छुटकारा पाता है जिन्हें वह मोड़ नहीं सकता है?

ER-एसोसिएटेड डिग्रेडेशन के माध्यम से: अंततः गलत मुड़े हुए प्रोटीन को पहचाना जाता है, ER झिल्ली के पार साइटोसोल में ले जाया जाता है, यूबिक्विटिन के साथ टैग किया जाता है, और प्रोटियासोम द्वारा नीचा किया जाता है।