अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पांस और ईआर तनाव

अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पांस (UPR) वह सिग्नलिंग प्रणाली है जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ER) की फोल्डिंग क्षमता की निगरानी और सुरक्षा करती है। जब अनफोल्डेड या मिसफोल्डेड प्रोटीन ER लुमेन में जमा हो जाते हैं — एक ऐसी स्थिति जिसे ER तनाव कहा जाता है — तो तीन ट्रांसमेम्ब्रेन सेंसर सक्रिय हो जाते हैं ताकि प्रोटीन-फोल्डिंग लोड को कम किया जा सके, फोल्डिंग क्षमता का विस्तार किया जा सके और दोषपूर्ण प्रोटीन को साफ किया जा सके। यदि तनाव का समाधान नहीं हो पाता है, तो वही मार्ग कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करने के लिए बदल जाता है।

Definition

अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पांस एक ER-से-केंद्रक सिग्नल-ट्रांसडक्शन प्रणाली है जिसमें IRE1, PERK, और ATF6 सेंसर एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में मिसफोल्डेड प्रोटीन के संचय का पता लगाते हैं और ट्रांसक्रिप्शनल और ट्रांसलेशनल कार्यक्रमों को शुरू करते हैं जो फोल्डिंग होमियोस्टेसिस को बहाल करते हैं या, यदि तनाव अनसुलझा रहता है, तो कोशिका को मृत्यु के लिए प्रतिबद्ध करते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि मेटाज़ोअन UPR (IRE1, PERK, और ATF6) की तीन शाखाओं को कवर करती है, कि कैसे प्रत्येक ER तनाव को महसूस करता है और उसे प्रसारित करता है, वे संयुक्त रूप से जिस अनुकूली कार्यक्रम का समन्वय करते हैं, और अनुकूलन से एपोप्टोसिस में बदलाव। यह सेलुलर तनाव प्रतिक्रिया सिग्नलिंग के भीतर एक यांत्रिक संदर्भ है और नैदानिक मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• कोशिका कैसे पता लगाती है कि ER प्रोटीन-फोल्डिंग की मांग क्षमता से अधिक है?
• तीन UPR शाखाएँ ER तनाव को विशिष्ट जीन-अभिव्यक्ति परिवर्तनों में कैसे परिवर्तित करती हैं?
• क्या निर्धारित करता है कि UPR तनाव को अनुकूली रूप से हल करता है या एपोप्टोसिस को ट्रिगर करता है?

Key concepts

• एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव
• IRE1 और XBP1 स्प्लिसिंग
• PERK और eIF2-अल्फा फॉस्फोराइलेशन
• ATF6 प्रोटीओलाइटिक सक्रियण
• BiP/GRP78 चैपेरोन
• ER-संबंधित डिग्रेडेशन (ERAD)
• ट्रांसलेशनल एटेन्यूएशन

Key theories

UPR का तीन-शाखा सेंसर मॉडल

वह ढाँचा जिसमें ER तनाव को तीन समानांतर ट्रांसमेम्ब्रेन सेंसर — IRE1, PERK, और ATF6 — द्वारा पता लगाया जाता है जो एक साथ सामान्य अनुवाद को कम करते हैं, चैपेरोन और फोल्डिंग क्षमता का विस्तार करते हैं, और ER-संबंधित डिग्रेडेशन को बढ़ाते हैं, अपने आउटपुट को एक श्रेणीबद्ध प्रतिक्रिया में एकीकृत करते हैं।

अनुकूली-से-टर्मिनल UPR स्विच

यह मॉडल कि UPR शुरू में साइटोप्रोटेक्टिव होता है, लेकिन पुराने या गंभीर ER तनाव के तहत, एपोप्टोटिक सिग्नलिंग की ओर पुन: प्रोग्राम करता है, इसलिए तनाव की अवधि और तीव्रता कोशिका के भाग्य को निर्धारित करती है।

Mechanisms

जमा हो रहे मिसफोल्डेड प्रोटीन ER चैपेरोन BiP को तीनों सेंसर के लुमिनल डोमेन से दूर कर देते हैं, जिससे वे सक्रिय हो जाते हैं। IRE1, एक एंडोरिबोन्यूक्लिएज़, XBP1 मैसेंजर आरएनए को स्प्लिस करता है ताकि एक ट्रांसक्रिप्शन कारक का उत्पादन हो सके जो चैपेरोन और ERAD जीनों को प्रेरित करता है। PERK अनुवाद-शुरुआत कारक eIF2-अल्फा को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे सामान्य प्रोटीन संश्लेषण को कम किया जाता है ताकि आने वाले फोल्डिंग लोड को कम किया जा सके जबकि ATF4 के अनुवाद को चुनिंदा रूप से बढ़ावा दिया जा सके। ATF6 गोल्गी में ट्रांजिट करता है जहाँ इसे एक ट्रांसक्रिप्शन कारक खंड को जारी करने के लिए क्लीव किया जाता है, जो स्प्लिस किए गए XBP1 की तरह, फोल्डिंग और डिग्रेडेशन मशीनरी की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। साथ में ये शाखाएँ फोल्डिंग क्षमता का विस्तार करती हैं और दोषपूर्ण प्रोटीन को साफ करती हैं; यदि होमियोस्टेसिस बहाल नहीं होता है, तो निरंतर सिग्नलिंग प्रो-एपोप्टोटिक आउटपुट की ओर बढ़ती है।

Clinical relevance

ER तनाव और UPR सिग्नलिंग चयापचय रोग, स्रावी-कोशिका जीव विज्ञान, न्यूरोडीजेनरेशन और कैंसर में निहित हैं, जहाँ प्रोटीन-हैंडलिंग ऊतकों में पुराना तनाव इन मार्गों को सक्रिय करता है। यह प्रविष्टि रोग जीव विज्ञान को स्पष्ट करने के लिए सिग्नलिंग तंत्र का वर्णन करती है; यह व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

History

UPR को पहली बार यीस्ट में परिभाषित किया गया था, जहाँ IRE1 सेंसर और ER चैपेरोन के ट्रांसक्रिप्शनल इंडक्शन की पहचान 1990 के दशक की शुरुआत में की गई थी। PERK और ATF6 शाखाओं को बाद में मेटाज़ोअन में चित्रित किया गया, जिससे तीन-सेंसर वास्तुकला स्थापित हुई, और बाद के काम ने UPR को एक साधारण तनाव मार्ग से एक होमियोस्टेटिक नियामक के रूप में फिर से परिभाषित किया जो कोशिका-भाग्य निर्णयों को भी नियंत्रित करता है।

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

ER तनाव क्या है?

ER तनाव वह स्थिति है जिसमें अनफोल्डेड या मिसफोल्डेड प्रोटीन एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में जमा हो जाते हैं क्योंकि फोल्डिंग की मांग ऑर्गेनेल की क्षमता से अधिक हो जाती है, जो अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पांस को सक्रिय करता है।

एक ही मार्ग कोशिका को कैसे बचा और मार सकता है?

जब ER तनाव हल्का और क्षणिक होता है तो UPR फोल्डिंग होमियोस्टेसिस को बहाल करता है, लेकिन जब तनाव गंभीर या लंबे समय तक रहता है तो वही सेंसर अपने सिग्नलिंग को एपोप्टोसिस की ओर पुन: प्रोग्राम करते हैं, इसलिए परिणाम तनाव की तीव्रता और अवधि पर निर्भर करता है।