ऑटोफैगी और चयनात्मक प्रोटीन क्षरण

ऑटोफैगी एक लाइसोसोमल क्षरण मार्ग है जो कोशिकाद्रव्यी सामग्री, जिसमें प्रोटीन, समुच्चय और अंगक शामिल हैं, को लाइसोसोम तक पहुंचाता है ताकि उनका विघटन और पुनर्चक्रण हो सके। एक समय इसे भुखमरी के प्रति एक थोक, गैर-चयनात्मक प्रतिक्रिया के रूप में देखा जाता था, लेकिन अब यह समझा जाता है कि इसमें चयनात्मक मार्ग भी शामिल हैं जो विशिष्ट कार्गो को पहचानते हैं, जिससे प्रोटियोस्टेसिस (proteostasis) बनाए रखने में प्रोटियासोम (proteasome) की पूरकता होती है।

Definition

ऑटोफैगी वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा एक दोहरी-झिल्ली वाला ऑटोफैगोसोम (autophagosome) कोशिकाद्रव्यी कार्गो को निगलता है और क्षरण के लिए लाइसोसोम के साथ संलयन करता है; चयनात्मक ऑटोफैगी इस क्षरण के लिए विशिष्ट सब्सट्रेट्स, जैसे कि यूबिक्विटिनेटेड प्रोटीन समुच्चय या क्षतिग्रस्त अंगकों को लक्षित करने के लिए कार्गो रिसेप्टर्स का उपयोग करती है।

Scope

यह प्रविष्टि मैक्रोऑटोफैगी (macroautophagy) की मुख्य कार्यप्रणाली, पोषक तत्व और तनाव संकेतन द्वारा इसके विनियमन, और कार्गो-रिसेप्टर तंत्रों को शामिल करती है जो ऑटोफैगी को यूबिक्विटिनेटेड (ubiquitinated) समुच्चय और क्षतिग्रस्त अंगकों के लिए चयनात्मक बनाते हैं। यह ऑटोफैगी जैव रसायन का एक संदर्भ अवलोकन है और नैदानिक मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• कोशिका एक ऑटोफैगोसोम कैसे बनाती है और कार्गो को लाइसोसोम तक कैसे पहुंचाती है?
• पोषक तत्व और तनाव संकेतों द्वारा ऑटोफैगी कैसे विनियमित होती है?
• ऑटोफैगी विशेष कार्गो के लिए चयनात्मकता कैसे प्राप्त करती है?
• ऑटोफैगी और प्रोटियासोम प्रोटीन टर्नओवर के लिए जिम्मेदारी कैसे बांटते हैं?

Key concepts

• मैक्रोऑटोफैगी
• ऑटोफैगोसोम और लाइसोसोम संलयन
• Atg प्रोटीन और LC3 लिपिडेशन
• mTOR और AMPK विनियमन
• कार्गो रिसेप्टर्स (p62/SQSTM1)
• यूबिक्विटिन-निर्भर चयनात्मकता
• एग्रीफैगी और माइटोफैगी
• प्रोटियासोम के साथ पूरकता

Key theories

Atg-मध्यस्थ ऑटोफैगोसोम निर्माण

ऑटोफैगी-संबंधित (Atg) प्रोटीन का एक संरक्षित सेट, जिसमें यूबिक्विटिन-जैसे संयुग्मन सिस्टम शामिल हैं जो LC3/Atg8 को लिपिडित करते हैं, अलगाव झिल्ली को एक ऑटोफैगोसोम में नाभिकित और विस्तारित करते हैं जो कार्गो को निगलता है।

रिसेप्टर-मध्यस्थ चयनात्मक ऑटोफैगी

कार्गो रिसेप्टर्स जैसे p62/SQSTM1 यूबिक्विटिनेटेड सब्सट्रेट्स को झिल्ली-बद्ध LC3 से जोड़ते हैं, जिससे ऑटोफैगी को केवल थोक में कार्य करने के बजाय समुच्चय और क्षतिग्रस्त अंगकों को चुनिंदा रूप से पहचानने और नीचा करने की अनुमति मिलती है।

Mechanisms

मैक्रोऑटोफैगी में, mTOR और AMPK जैसे संकेतन इंटीग्रेटर (signaling integrators) पोषक तत्व और ऊर्जा की स्थिति को समझते हैं और दीक्षा को नियंत्रित करते हैं। प्रेरण पर, Atg प्रोटीन का एक संरक्षित सेट एक अलगाव झिल्ली (phagophore) का नाभिक बनाता है; दो यूबिक्विटिन-जैसे संयुग्मन सिस्टम इसके विस्तार को बढ़ावा देते हैं, जिसमें LC3/Atg8 का झिल्ली पर लिपिडेशन (lipidation) शामिल है। झिल्ली कोशिकाद्रव्यी कार्गो के चारों ओर फैलती और बंद होती है ताकि एक दोहरी-झिल्ली वाला ऑटोफैगोसोम बन सके, जो लाइसोसोम के साथ संलयन करता है ताकि हाइड्रोलेस (hydrolases) पुनर्चक्रण के लिए सामग्री को नीचा कर सकें। चयनात्मकता कार्गो रिसेप्टर्स से उत्पन्न होती है जो सब्सट्रेट पर यूबिक्विटिन और बनने वाले ऑटोफैगोसोम पर लिपिडित LC3 को एक साथ बांधते हैं, जिससे यूबिक्विटिनेटेड समुच्चय (एग्रीफैगी) और क्षतिग्रस्त अंगकों जैसे माइटोकॉन्ड्रिया (माइटोफैगी) का लक्षित निष्कासन होता है। यह ऑटोफैगी को यूबिक्विटिन-प्रोटियासोम प्रणाली का एक भागीदार बनाता है, जो बड़े समुच्चय जैसे सब्सट्रेट्स को संभालता है, जिन्हें प्रोटियासोम संसाधित नहीं कर सकता है।

Clinical relevance

ऑटोफैगी का अध्ययन न्यूरोडीजेनरेशन (neurodegeneration), कैंसर, संक्रमण और उम्र बढ़ने के संबंध में किया जाता है, और इसे संशोधित करना अनुसंधान का एक क्षेत्र है। यह प्रविष्टि पृष्ठभूमि ज्ञान के रूप में कोशिका जीव विज्ञान प्रस्तुत करती है और नैदानिक या उपचार संबंधी सिफारिशें प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

यांत्रिक चित्र Atg मशीनरी के आनुवंशिक और कोशिका-जैविक अध्ययनों पर आधारित है, जिसे 2016 में योशिनोरी ओसुमी को फिजियोलॉजी या मेडिसिन में नोबेल पुरस्कार से मान्यता मिली थी, और चयनात्मक-ऑटोफैगी रिसेप्टर्स के अध्ययनों पर आधारित है; यह नैदानिक दिशानिर्देशों से प्राप्त नहीं है।

History

लाइसोसोमल स्व-पाचन को 1960 के दशक में ऑटोफैगी नाम दिया गया था, लेकिन आणविक मशीनरी अस्पष्ट बनी रही जब तक कि 1990 के दशक में खमीर में आनुवंशिक जांचों ने Atg जीनों की पहचान नहीं की, जिसके लिए ओसुमी को 2016 का नोबेल पुरस्कार मिला। स्तनधारी समकक्षों, LC3 लिपिडेशन प्रणाली, और चयनात्मकता प्रदान करने वाले कार्गो रिसेप्टर्स को तब चित्रित किया गया, जिससे ऑटोफैगी एक थोक भुखमरी प्रतिक्रिया से प्रोटियोस्टेसिस नेटवर्क के एक विनियमित, आंशिक रूप से चयनात्मक घटक में बदल गई।

Debates

थोक ऑटोफैगी कितनी गैर-चयनात्मक है?

विभिन्न परिस्थितियों में ऑटोफैगी किस हद तक कोशिकाद्रव्य को यादृच्छिक रूप से नीचा करती है बनाम रिसेप्टर-निर्देशित चयनात्मकता के माध्यम से, यह अभी भी परिष्कृत किया जा रहा है क्योंकि अधिक कार्गो रिसेप्टर्स और चयनात्मक मार्ग पहचाने जा रहे हैं।

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

क्या ऑटोफैगी चयनात्मक है या गैर-चयनात्मक?

दोनों। ऑटोफैगी कोशिकाद्रव्य को थोक में नीचा कर सकती है, उदाहरण के लिए भुखमरी के दौरान, लेकिन चयनात्मक रूप विशिष्ट सब्सट्रेट्स जैसे यूबिक्विटिनेटेड समुच्चय या क्षतिग्रस्त अंगकों को लक्षित करने के लिए कार्गो रिसेप्टर्स का उपयोग करते हैं।

ऑटोफैगी प्रोटियासोम की पूरकता कैसे करती है?

प्रोटियासोम व्यक्तिगत यूबिक्विटिन-टैग किए गए प्रोटीन को नीचा करता है, जबकि ऑटोफैगी बड़ी संरचनाओं, जैसे प्रोटीन समुच्चय और पूरे अंगकों को साफ कर सकती है, जिन्हें प्रोटियासोम संसाधित नहीं कर सकता है। साथ में वे प्रोटीन और अंगक टर्नओवर की पूरी श्रृंखला को कवर करते हैं।