प्रोटीसोम और यूबिक्विटिन डिग्रेडेशन पाथवे

यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली व्यक्तिगत प्रोटीन के विनियमित विनाश के लिए कोशिका का प्रमुख मार्ग है। सबस्ट्रेट्स को छोटे प्रोटीन यूबिक्विटिन के सहसंयोजक लगाव द्वारा चिह्नित किया जाता है और फिर प्रोटीसोम, एक बड़े एटीपी-निर्भर प्रोटीज द्वारा पहचाना और प्रक्रियात्मक रूप से नीचा किया जाता है, जिससे प्रोटीन के स्तर पर सटीक नियंत्रण और क्षतिग्रस्त प्रोटीन को हटाने की अनुमति मिलती है।

Definition

यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली वह मार्ग है जिसमें प्रोटीन को E1, E2, और E3 एंजाइमों के एक कैस्केड द्वारा यूबिक्विटिन श्रृंखलाओं के साथ टैग किया जाता है और फिर 26S प्रोटीसोम द्वारा एटीपी-निर्भर तरीके से छोटे पेप्टाइड्स में अनावृत और नीचा किया जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि यूबिक्विटिन संयुग्मन कैस्केड, यूबिक्विटिन कोड जो विभिन्न भाग्य निर्दिष्ट करता है, प्रोटीसोम की संरचना और क्रिया, और गुणवत्ता नियंत्रण और विनियमन में प्रणाली की भूमिका को शामिल करती है। यह डिग्रेडेशन जैव रसायन का एक संदर्भ अवलोकन है और नैदानिक मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• प्रोटीन को प्रोटीसोमल डिग्रेडेशन के लिए कैसे चुना और टैग किया जाता है?
• विभिन्न यूबिक्विटिन-श्रृंखला लिंकेज विभिन्न परिणामों को कैसे निर्दिष्ट करते हैं?
• प्रोटीसोम अपने सबस्ट्रेट्स को कैसे पहचानता है, अनावृत करता है और नीचा करता है?
• गुणवत्ता नियंत्रण और सेलुलर विनियमन में प्रणाली क्या भूमिका निभाती है?

Key concepts

• यूबिक्विटिन
• E1 सक्रियण, E2 संयुग्मन, E3 लाइगेस कैस्केड
• पॉलीयूबिक्विटिन श्रृंखलाएं और लिंकेज विशिष्टता
• K48-लिंक्ड डिग्रेडेशन सिग्नल
• 26S प्रोटीसोम (20S कोर और 19S नियामक कण)
• डीयूबिक्विटिनेटिंग एंजाइम
• एटीपी-निर्भर अनावृत और प्रक्रियात्मक प्रोटियोलिसिस

Key theories

यूबिक्विटिन संयुग्मन कैस्केड

यूबिक्विटिन को एक E1 एंजाइम द्वारा सक्रिय किया जाता है, एक E2 संयुग्मन एंजाइम को स्थानांतरित किया जाता है, और E3 लाइगेस द्वारा सबस्ट्रेट लाइसिन से जोड़ा जाता है जो विशिष्टता प्रदान करते हैं, ऐसी श्रृंखलाएं बनाते हैं जो प्रोटीन को परिभाषित भाग्य के लिए चिह्नित करती हैं।

यूबिक्विटिन कोड

यूबिक्विटिन संशोधनों की टोपोलॉजी और लिंकेज प्रकार एक कोड का गठन करते हैं; उदाहरण के लिए, लाइसिन-48-लिंक्ड श्रृंखलाएं आमतौर पर प्रोटीन को प्रोटीसोम में लक्षित करती हैं, जबकि अन्य लिंकेज गैर-डिग्रेडेटिव संदेशों का संकेत देते हैं।

Mechanisms

यूबिक्विटिन को पहले एक E1 एंजाइम द्वारा एटीपी-निर्भर प्रतिक्रिया में सक्रिय किया जाता है, फिर एक E2 संयुग्मन एंजाइम को पारित किया जाता है। E3 लाइगेस, जिनमें से सैकड़ों हैं, विशिष्ट सबस्ट्रेट्स को पहचानते हैं और यूबिक्विटिन को सबस्ट्रेट लाइसिन अवशेषों पर स्थानांतरित करने को उत्प्रेरित करते हैं, जिससे श्रृंखलाएं बनती हैं। श्रृंखला लिंकेज परिणाम को एन्कोड करता है: लाइसिन-48-लिंक्ड पॉलीयूबिक्विटिन प्रोटीसोमल डिग्रेडेशन के लिए एक कैनोनिकल संकेत है। 26S प्रोटीसोम में एक बैरल के आकार का 20S कोर कण होता है, जिसके आंतरिक भाग में प्रोटियोलिटिक सक्रिय साइटें होती हैं, जो 19S नियामक कणों द्वारा ढकी होती हैं जो यूबिक्विटिनेटेड सबस्ट्रेट्स को बांधते हैं, डीयूबिक्विटिनेटिंग एंजाइमों के माध्यम से यूबिक्विटिन को हटाते हैं, और एटीपीएज़ गतिविधि का उपयोग सबस्ट्रेट को अनावृत करने और कोर में स्थानांतरित करने के लिए करते हैं ताकि इसे छोटे पेप्टाइड्स में विखंडित किया जा सके। अन्य जगहों पर डीयूबिक्विटिनेटिंग एंजाइम यूबिक्विटिनेशन को संपादित या उलट देते हैं, जिससे नियंत्रण की एक और परत जुड़ जाती है।

Clinical relevance

यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली कोशिका-चक्र प्रोटीन, प्रतिलेखन कारक और गुणवत्ता-नियंत्रण सबस्ट्रेट्स को नियंत्रित करती है, और प्रोटीसोम और यूबिक्विटिन-पाथवे घटकों का ऑन्कोलॉजी और अन्य क्षेत्रों में दवा लक्ष्यों के रूप में अध्ययन किया जाता है। यह प्रविष्टि पृष्ठभूमि के रूप में जैव रसायन का वर्णन करती है और नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यहां संक्षेपित समझ यूबिक्विटिन संयुग्मन और प्रोटीसोम के जैव रासायनिक और संरचनात्मक अध्ययनों पर आधारित है, जिसे 2004 में रसायन विज्ञान में नोबेल पुरस्कार से आरोन सिएचानोवर, अवराम हर्शको और इरविन रोज़ को सम्मानित किया गया था; यह नैदानिक दिशानिर्देशों से प्राप्त नहीं है।

History

1970 के दशक के अंत और 1980 के दशक में यह खोज कि एक एटीपी-निर्भर प्रणाली प्रोटीन को डिग्रेडेशन के लिए चिह्नित करने के लिए सहसंयोजक यूबिक्विटिन टैगिंग का उपयोग करती है, इस विचार को पलट दिया कि इंट्रासेलुलर प्रोटियोलिसिस पूरी तरह से लाइसोसोमल था। बाद के काम ने E1-E2-E3 कैस्केड, 20S कोर और 26S प्रोटीसोम की संरचना, और यूबिक्विटिन लिंकेज की विविधता को परिभाषित किया, जिससे इस मार्ग को प्रोटिओम के एक केंद्रीय नियामक के रूप में स्थापित किया गया।

Debates

प्रणाली में सबस्ट्रेट विशिष्टता कैसे वितरित की जाती है?

क्या चयनात्मकता E3 लाइगेस, श्रृंखला-लिंकेज संकेतों, या प्रोटीसोम-जुड़े रिसेप्टर्स और शटल कारकों द्वारा हावी है, यह एक सक्रिय प्रश्न है, E3s की बड़ी संख्या और यूबिक्विटिन कोड की संयोजनात्मक प्रकृति को देखते हुए।

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

यूबिक्विटिन प्रोटीन के साथ क्या करता है?

यूबिक्विटिन एक छोटा प्रोटीन है जो एक संकेत के रूप में अन्य प्रोटीन से सहसंयोजक रूप से जुड़ा होता है। एक विशेष लिंकेज (आमतौर पर लाइसिन-48) की श्रृंखलाएं एक प्रोटीन को प्रोटीसोम द्वारा पहचान और विनाश के लिए चिह्नित करती हैं; अन्य लिंकेज गैर-डिग्रेडेटिव संदेशों को व्यक्त करते हैं।

प्रोटीसोम ऑटोफैगी से कैसे अलग है?

प्रोटीसोम व्यक्तिगत, अधिकतर घुलनशील प्रोटीन को नीचा करता है जो यूबिक्विटिन से टैग होते हैं, जबकि ऑटोफैगी थोक साइटोप्लाज्म, एग्रीगेट्स और ऑर्गेनेल को लाइसोसोम तक पहुंचाता है। दोनों प्रणालियां प्रोटीन टर्नओवर की पूरक शाखाएं हैं।