प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण और निम्नीकरण

प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण कोशिकीय प्रणालियों का वह समूह है जो यह निगरानी करता है कि प्रोटीन सही ढंग से मुड़े हुए और आवश्यक हैं या नहीं, और जो गलत मुड़े हुए, क्षतिग्रस्त, या अब आवश्यक नहीं रहे प्रोटीनों को हटाता है। निम्नीकरण के दो प्रमुख मार्ग यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली हैं, जो व्यक्तिगत प्रोटीनों को नष्ट करने के लिए टैग करती है, और ऑटोफैगी है, जो बड़े कार्गो को लाइसोसोम तक पहुंचाती है। संश्लेषण और फोल्डिंग के साथ मिलकर, ये प्रणालियाँ प्रोटीओम को संतुलन में रखती हैं।

Definition

प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण और निम्नीकरण प्रोटीनों की कोशिकीय निगरानी और निपटान है, जिसमें गलत मुड़े हुए, क्षतिग्रस्त, या अतिरिक्त प्रोटीनों को पहचाना जाता है और विनाश के लिए निर्देशित किया जाता है, मुख्य रूप से यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली और ऑटोफैगी के माध्यम से, जिससे प्रोटीओम (प्रोटीओस्टेसिस) का समग्र संतुलन बना रहता है।

Scope

यह विषय बताता है कि कोशिकाएँ दोषपूर्ण या अतिरिक्त प्रोटीनों को कैसे पहचानती हैं, यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम मार्ग, लाइसोसोमल निम्नीकरण और ऑटोफैगी, एंडोप्लाज्मिक-रेटिकुलम अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया, और प्रोटीओस्टेसिस की अवधारणा। यह एक आणविक संदर्भ है और नैदानिक मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• एक कोशिका उस प्रोटीन को कैसे पहचानती है जिसे नष्ट किया जाना चाहिए?
• यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली व्यक्तिगत प्रोटीनों का चयन और निम्नीकरण कैसे करती है?
• प्रोटीसोम के बजाय ऑटोफैगी का उपयोग कब किया जाता है?
• गलत मुड़े हुए प्रोटीन जमा होने पर कोशिका कैसे प्रतिक्रिया करती है?

Key concepts

• प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण
• यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली
• E1-E2-E3 एंजाइमेटिक कैस्केड
• 26S प्रोटीसोम
• ऑटोफैगी और लाइसोसोम
• ER-संबंधित निम्नीकरण
• अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया
• प्रोटीओस्टेसिस

Key theories

यूबिक्विटिन-मध्यस्थता प्रोटीओलिसिस

चयनात्मक प्रोटीन निम्नीकरण एक एंजाइमेटिक कैस्केड (E1, E2, E3) के माध्यम से यूबिक्विटिन की श्रृंखलाओं के साथ सब्सट्रेट्स को सहसंयोजक रूप से टैग करके प्राप्त किया जाता है, उन्हें 26S प्रोटीसोम द्वारा पहचान और विनाश के लिए चिह्नित किया जाता है और इस प्रकार विनियमित, सब्सट्रेट-विशिष्ट टर्नओवर प्रदान किया जाता है।

Mechanisms

यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणाली में, एक एंजाइमेटिक कैस्केड (एक सक्रिय करने वाला E1, एक संयुग्मन करने वाला E2, और एक सब्सट्रेट-चयन करने वाला E3 लाइगेज) लक्ष्य प्रोटीनों से यूबिक्विटिन श्रृंखलाओं को जोड़ता है, जिसे 26S प्रोटीसोम तब पहचानता है और पेप्टाइड्स में निम्नीकृत करता है (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001)। बड़े या एकत्रित पदार्थ और पूरे ऑर्गेनेल को इसके बजाय ऑटोफैगी द्वारा लाइसोसोम में संलग्न और वितरित किया जाता है (Mizushima & Komatsu, 2011)। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में, गलत मुड़े हुए प्रोटीनों का संचय अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है, जो फोल्डिंग क्षमता और निम्नीकरण को समायोजित करता है (Ron & Walter, 2007)। ये मार्ग प्रोटीओस्टेसिस नेटवर्क के भीतर मिलकर कार्य करते हैं ताकि प्रोटीन के स्तर और गुणवत्ता को संतुलन में रखा जा सके (Balch et al., 2008)।

Clinical relevance

क्षीण निम्नीकरण और गलत मुड़े हुए प्रोटीनों का संचय न्यूरोडीजेनेरेटिव और अन्य स्थितियों में अध्ययन की जाने वाली विशेषताएँ हैं, और प्रोटीसोम स्वयं औषधीय अनुसंधान का एक लक्ष्य है। यह प्रविष्टि सामान्य तंत्रों और उनकी सामान्य प्रासंगिकता का वर्णन करती है; यह व्यक्तिगत निदान या उपचार का आधार नहीं है।

History

बीसवीं सदी के अंत में यह खोज कि यूबिक्विटिन टैगिंग विनियमित प्रोटीन निम्नीकरण को निर्देशित करती है, जिसे 2004 के रसायन विज्ञान के नोबेल पुरस्कार द्वारा मान्यता दी गई थी, ने चयनात्मक प्रोटीओलिसिस को एक नियंत्रित प्रक्रिया के रूप में स्थापित किया (Hershko & Ciechanover, 1998)। ऑटोफैगी पर काम, जिसे 2016 के फिजियोलॉजी या मेडिसिन के नोबेल पुरस्कार द्वारा मान्यता दी गई थी (Mizushima & Komatsu, 2011), और अनफोल्डेड प्रोटीन प्रतिक्रिया पर (Ron & Walter, 2007) ने गुणवत्ता नियंत्रण को थोक निम्नीकरण और तनाव संकेतन तक विस्तारित किया, जिससे आधुनिक प्रोटीओस्टेसिस ढाँचे को मजबूत किया गया।

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

प्रोटीसोम और ऑटोफैगी में क्या अंतर है?

प्रोटीसोम उन व्यक्तिगत प्रोटीनों को निम्नीकृत करता है जिन्हें यूबिक्विटिन से टैग किया गया है, जबकि ऑटोफैगी बड़े कार्गो को निगलती है, जिसमें समुच्चय और पूरे ऑर्गेनेल शामिल हैं, और इसे लाइसोसोम तक पहुंचाती है। वे पूरक निम्नीकरण मार्ग हैं।

एक कोशिका उन प्रोटीनों को क्यों नष्ट करती है जिन्हें उसने अभी-अभी बनाया है?

गलत मुड़े हुए, क्षतिग्रस्त, या अब आवश्यक नहीं रहे प्रोटीनों को हटाने से हानिकारक संचय को रोका जा सकता है और कोशिका को अपनी आवश्यकताओं के अनुसार प्रोटीन के स्तर को विनियमित करने की अनुमति मिलती है, जिससे प्रोटीओम संतुलन में रहता है।