प्रोटीन फोल्डिंग और आणविक चैपरोन

प्रोटीन फोल्डिंग वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा एक नया बना पॉलीपेप्टाइड अपनी विशिष्ट त्रि-आयामी संरचना को अपनाता है, जो कार्य के लिए आवश्यक है। फोल्डिंग की जानकारी अमीनो-एसिड अनुक्रम में निहित होती है, लेकिन भीड़भाड़ वाली कोशिका के अंदर कई प्रोटीन अपने आप विश्वसनीय रूप से फोल्ड नहीं हो पाते हैं। आणविक चैपरोन ऐसे प्रोटीन होते हैं जो अनफोल्डेड या आंशिक रूप से फोल्डेड श्रृंखलाओं से जुड़ते हैं, उन्हें एकत्रित होने से रोकते हैं, और उन्हें अपनी मूल अवस्था तक पहुँचने में मदद करते हैं।

Definition

प्रोटीन फोल्डिंग एक पॉलीपेप्टाइड द्वारा अपनी मूल त्रि-आयामी संरचना का अधिग्रहण है, और आणविक चैपरोन ऐसे प्रोटीन होते हैं जो गैर-देशी अवस्थाओं को बांधकर, एकत्रीकरण को रोककर, और सही फोल्डिंग को बढ़ावा देकर इस प्रक्रिया में सहायता करते हैं, बिना अंतिम संरचना का हिस्सा बने।

Scope

यह विषय फोल्डिंग के थर्मोडायनामिक आधार, फोल्डिंग ऊर्जा परिदृश्य और एकत्रीकरण की समस्या, और फोल्डिंग में सहायता करने वाले प्रमुख चैपरोन सिस्टम (जैसे हीट-शॉक प्रोटीन और चैपरोनिन) को शामिल करता है। यह एक आणविक संदर्भ है और नैदानिक मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• एक प्रोटीन के मुड़े हुए आकार को क्या निर्धारित करता है?
• कोशिका के अंदर फोल्डिंग तनु घोल की तुलना में कठिन क्यों है?
• चैपरोन एक श्रृंखला को उसकी अंतिम संरचना को निर्धारित किए बिना फोल्ड करने में कैसे मदद करते हैं?
• जब फोल्डिंग विफल हो जाती है तो क्या होता है?

Key concepts

• मूल संरचना (Native conformation)
• फोल्डिंग ऊर्जा परिदृश्य (Folding energy landscape)
• हाइड्रोफोबिक पतन (Hydrophobic collapse)
• एकत्रीकरण और गलत फोल्डिंग (Aggregation and misfolding)
• आणविक चैपरोन (Molecular chaperones)
• हीट-शॉक प्रोटीन (Hsp70, Hsp90)
• चैपरोनिन (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• प्रोटीओस्टेसिस (Proteostasis)

Key theories

एन्फिन्सन की थर्मोडायनामिक परिकल्पना

एक प्रोटीन की मूल संरचना उसके अमीनो-एसिड अनुक्रम द्वारा निर्धारित होती है और शारीरिक परिस्थितियों में सबसे कम मुक्त ऊर्जा की संरचना होती है, इसलिए फोल्डिंग निर्देश अनुक्रम के आंतरिक होते हैं।

चैपरोन-सहायता प्राप्त फोल्डिंग

भीड़भाड़ वाली कोशिका में, चैपरोन में स्वयं फोल्डिंग जानकारी नहीं होती है, लेकिन वे गैर-देशी श्रृंखलाओं के उजागर हाइड्रोफोबिक क्षेत्रों को क्षणिक रूप से बांधकर, एकत्रीकरण को रोककर और प्रोटीन को अपनी मूल अवस्था तक पहुँचने के लिए बार-बार अवसर देकर फोल्डिंग में गतिज रूप से सहायता करते हैं।

Mechanisms

चूंकि मूल फोल्ड अनुक्रम द्वारा एन्कोड की गई सबसे कम मुक्त-ऊर्जा अवस्था है (एन्फिन्सन, 1973), एक पॉलीपेप्टाइड उस अवस्था की ओर एक फ़नल वाले ऊर्जा परिदृश्य का अन्वेषण करता है। हालांकि, साइटोसोल की उच्च प्रोटीन सांद्रता उजागर हाइड्रोफोबिक खंडों को एकत्रीकरण के लिए प्रवण बनाती है। Hsp70 प्रणाली जैसे चैपरोन नवजात और तनाव-विकृत श्रृंखलाओं पर इन खंडों को बांधते हैं, जबकि GroEL/GroES और यूकेरियोटिक TRiC/CCT जैसे चैपरोनिन सब्सट्रेट्स को एक कक्ष में बंद करते हैं जो उत्पादक फोल्डिंग का पक्षधर होता है; एटीपी-संचालित बंधन और रिलीज के चक्र श्रृंखला को तब तक ढालते हैं जब तक वह अपनी मूल अवस्था तक नहीं पहुँच जाती (हार्टल और हेयर-हार्टल, 2002; हार्टल एट अल।, 2011; किम एट अल।, 2013)।

Clinical relevance

जब फोल्डिंग विफल हो जाती है और प्रोटीन गलत तरीके से फोल्ड होते हैं या एकत्रित होते हैं, तो परिणाम रोग में योगदान कर सकता है, और चैपरोन नेटवर्क व्यापक प्रोटीओस्टेसिस प्रणाली का हिस्सा है जिसके समायोजन का अध्ययन हस्तक्षेप के मार्ग के रूप में किया जाता है (बाल्च एट अल।, 2008)। यह प्रविष्टि सामान्य तंत्र और इसकी सामान्य प्रासंगिकता की व्याख्या करती है और निदान या उपचार का आधार नहीं है।

History

बीसवीं सदी के मध्य में एन्फिन्सन के रीफोल्डिंग प्रयोगों ने यह स्थापित किया कि अनुक्रम संरचना को निर्धारित करता है, फोल्डिंग को एक स्व-संयोजन समस्या के रूप में तैयार करता है। 1980 के दशक के अंत से यह खोज कि हीट-शॉक प्रोटीन और चैपरोनिन इन विवो में फोल्डिंग में सहायता करते हैं, ने इस सिद्धांत को भीड़भाड़ वाली कोशिका की वास्तविकता के साथ सामंजस्य स्थापित किया, और चैपरोन क्षेत्र प्रोटीओस्टेसिस की आधुनिक अवधारणा में विस्तारित हुआ (हार्टल एट अल।, 2011; बाल्च एट अल।, 2008)।

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

यदि अनुक्रम फोल्ड को निर्धारित करता है, तो चैपरोन की आवश्यकता क्यों है?

अनुक्रम अभी भी अंतिम संरचना को निर्दिष्ट करता है, लेकिन भीड़भाड़ वाली कोशिका में आंशिक रूप से फोल्डेड श्रृंखलाएं फोल्ड होने से पहले एक साथ चिपक सकती हैं और एकत्रित हो सकती हैं। चैपरोन इसे रोकते हैं और श्रृंखला को अपनी मूल अवस्था तक पहुँचने के लिए बार-बार अवसर देते हैं; वे यह नहीं बदलते कि वह अवस्था क्या है।

क्या आणविक चैपरोन वही प्रोटीन हैं जिनकी वे फोल्डिंग में मदद करते हैं?

नहीं। चैपरोन अलग प्रोटीन होते हैं जो गैर-देशी श्रृंखलाओं को क्षणिक रूप से बांधते हैं और अंतिम फोल्डेड उत्पाद का हिस्सा नहीं होते हैं।