मिथाइलफेनिडेट और कैटेकोलामाइन रीअपटेक अवरोध

मिथाइलफेनिडेट एक साइकोस्टिमुलेंट है जो डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन के ट्रांसपोर्टरों को अवरुद्ध करके और रीअपटेक को धीमा करके बाह्यकोशिकीय डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन को बढ़ाता है, न कि ट्रांसमीटर रिलीज को मजबूर करके। मानव इमेजिंग से पता चलता है कि चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक खुराक डोपामाइन ट्रांसपोर्टर पर महत्वपूर्ण रूप से कब्जा करती है और बाह्यकोशिकीय डोपामाइन को बढ़ाती है, जो इस बात का आधार है कि दवा ध्यान-संबंधी सिग्नलिंग को कैसे बढ़ाती है।

Definition

मिथाइलफेनिडेट एक पिपेरिडीन साइकोस्टिमुलेंट है जो डोपामाइन ट्रांसपोर्टर और नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टर को प्रतिस्पर्धी रूप से बाधित करके सिनैप्टिक डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन को बढ़ाता है, जिससे इन कैटेकोलामाइन के रीअपटेक को धीमा कर देता है।

Scope

यह विषय कैटेकोलामाइन रीअपटेक अवरोधक के रूप में मिथाइलफेनिडेट के आणविक औषध विज्ञान को शामिल करता है: डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टरों का इसका अवरोध, बाह्यकोशिकीय कैटेकोलामाइन स्तरों के लिए इसके परिणाम, और यह रीअपटेक-अवरोध तंत्र एम्फेटामाइन की रिलीज क्रिया से कैसे भिन्न है। यह एजेंट को एक यांत्रिक संदर्भ विषय के रूप में मानता है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन के रूप में।

Core questions

• मिथाइलफेनिडेट द्वारा ट्रांसपोर्टर अवरोध बाह्यकोशिकीय कैटेकोलामाइन को कैसे बढ़ाता है?
• रीअपटेक अवरोध एम्फेटामाइन-प्रकार के रिलीज से अलग औषधीय प्रोफ़ाइल क्यों उत्पन्न करता है?
• मानव मस्तिष्क इमेजिंग चिकित्सकीय रूप से उपयोग की जाने वाली खुराक पर ट्रांसपोर्टर अधिभोग के बारे में क्या बताती है?

Key concepts

• डोपामाइन ट्रांसपोर्टर (DAT) अवरोध
• नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टर (NET) अवरोध
• रीअपटेक अवरोध बनाम रिलीज क्रिया
• ट्रांसपोर्टर अधिभोग इमेजिंग
• टॉनिक बाह्यकोशिकीय डोपामाइन उत्थान
• सिग्नल-टू-नॉइज़ एन्हांसमेंट मॉडल

Key theories

मिथाइलफेनिडेट क्रिया का रीअपटेक-अवरोध (ट्रांसपोर्टर-अवरोध) मॉडल

मिथाइलफेनिडेट डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टरों को बांधता और अवरुद्ध करता है, जिससे न्यूरॉन्स द्वारा जारी ट्रांसमीटर के रीअपटेक को रोकता है; टॉनिक बाह्यकोशिकीय डोपामाइन में परिणामी वृद्धि को ध्यान-संबंधी सर्किट्री में सिग्नल-टू-नॉइज़ को बढ़ाने का प्रस्ताव है।

Mechanisms

मिथाइलफेनिडेट प्लाज्मा-झिल्ली डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टरों का एक प्रतिस्पर्धी अवरोधक है। इन ट्रांसपोर्टरों पर कब्जा करके यह डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन के रीअपटेक को रोकता है जिसे न्यूरॉन्स पहले ही जारी कर चुके हैं, जिससे उनकी टॉनिक बाह्यकोशिकीय सांद्रता बढ़ जाती है। मानव पॉज़िट्रॉन-उत्सर्जन-टोमोग्राफी अध्ययनों से पता चलता है कि चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक खुराक पर मौखिक मिथाइलफेनिडेट डोपामाइन ट्रांसपोर्टर पर पर्याप्त रूप से कब्जा करता है और बाह्यकोशिकीय डोपामाइन को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है, जिसकी मात्रा डोपामाइन सेल फायरिंग की दर से निर्धारित होती है (Volkow et al., 2001)। यह एक ऐसे मॉडल का आधार बनता है जिसमें दवा ध्यान से संबंधित डोपामाइन सिग्नलिंग के सिग्नल-टू-नॉइज़ में सुधार करती है (Volkow et al., 2005)। क्योंकि मिथाइलफेनिडेट ट्रांसपोर्टरों को उलटने के बजाय अवरुद्ध करता है, इसकी क्रिया चल रहे न्यूरोनल रिलीज पर निर्भर करती है, जो इसे एम्फेटामाइन-प्रकार के रिलीजर्स से अलग करती है, जो सक्रिय रूप से बहिर्वाह को बढ़ावा देते हैं (Schiffer et al., 2006; Sulzer, 2005)।

Clinical relevance

मिथाइलफेनिडेट एक औषधीय रूप से महत्वपूर्ण उत्तेजक है जिसका उपयोग ध्यान विकारों और अत्यधिक नींद की कुछ स्थितियों के प्रबंधन में किया जाता है, और यह एक अनुसूचित नियंत्रित पदार्थ है। इसका रीअपटेक-अवरोध तंत्र और ट्रांसपोर्टर अधिभोग पर इमेजिंग साक्ष्य कैटेकोलामाइन सिग्नलिंग पर इसके प्रभावों को समझाने में मदद करते हैं। यह प्रविष्टि शैक्षिक है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

मिथाइलफेनिडेट सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए और उपयोग किए जाने वाले प्रिस्क्रिप्शन उत्तेजकों में से एक है, और इसके केंद्रीय प्रभावों को दर्शाने वाला इमेजिंग साहित्य व्यापक है (Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2005)। चिकित्सा और गैर-चिकित्सा उपयोग की व्यापकता को निर्भरता-केंद्रित साहित्य में संबोधित किया गया है।

History

मिथाइलफेनिडेट को 1940 के दशक में संश्लेषित किया गया था और बीसवीं सदी के मध्य में नैदानिक उपयोग में स्थापित हो गया; इसके ट्रांसपोर्टर अवरोध की आधुनिक यांत्रिक समझ और जीवित मानव मस्तिष्क में डोपामाइन ट्रांसपोर्टर अधिभोग का परिमाणीकरण इक्कीसवीं सदी के मोड़ के आसपास पॉज़िट्रॉन-उत्सर्जन-टोमोग्राफी अध्ययनों से आया (Volkow et al., 2001)।

Debates

क्या एम्फेटामाइन की तुलना में मिथाइलफेनिडेट की कम दुरुपयोग देयता इसकी क्रियाविधि, इसके फार्माकोकाइनेटिक्स, या दोनों को दर्शाती है?

मौखिक रूप से प्रशासित मिथाइलफेनिडेट की धीमी शुरुआत और चल रहे न्यूरोनल रिलीज पर इसकी निर्भरता दोनों को एम्फेटामाइन-प्रकार के रिलीजर्स की तुलना में सुदृढीकरण क्षमता में अंतर को समझाने के लिए उद्धृत किया जाता है, और क्रियाविधि बनाम वितरण दर का सापेक्ष महत्व अभी भी चर्चा में है।

Key figures

• Nora Volkow
• Joanna S. Fowler
• Gene-Jack Wang

Seminal works

• volkow-2001
• volkow-2005

Frequently asked questions

क्या मिथाइलफेनिडेट डोपामाइन को उसी तरह छोड़ता है जैसे एम्फेटामाइन करता है?

नहीं। मिथाइलफेनिडेट डोपामाइन और नॉरएड्रेनालाईन ट्रांसपोर्टरों को अवरुद्ध करता है ताकि न्यूरॉन्स द्वारा जारी ट्रांसमीटर के रीअपटेक को धीमा किया जा सके, जबकि एम्फेटामाइन रिवर्स ट्रांसपोर्ट के माध्यम से सक्रिय रूप से रिलीज को बढ़ावा देता है; यही कारण है कि उनके प्रभाव न्यूरोनल गतिविधि पर अलग-अलग निर्भर करते हैं।

मस्तिष्क इमेजिंग ने मिथाइलफेनिडेट को समझने में क्या जोड़ा?

पॉज़िट्रॉन-उत्सर्जन-टोमोग्राफी अध्ययनों से पता चला है कि चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक मौखिक खुराक डोपामाइन ट्रांसपोर्टरों के एक पर्याप्त अंश पर कब्जा करती है और जीवित मानव मस्तिष्क में बाह्यकोशिकीय डोपामाइन को बढ़ाती है, जो प्रत्यक्ष इन विवो माप में यांत्रिक मॉडल को आधार बनाती है।