एंजाइम दुष्क्रिया का आनुवंशिक आधार

एंजाइम दुष्क्रिया का आनुवंशिक आधार इस बात से संबंधित है कि एंजाइमों को एन्कोड करने वाले जीनों में उत्परिवर्तन किस प्रकार परिवर्तित उत्प्रेरक गतिविधि में परिवर्तित होते हैं। उत्परिवर्तन के विभिन्न वर्ग, जो मुड़े हुए प्रोटीन को अस्थिर करने वाले मिससेंस प्रतिस्थापन से लेकर अभिव्यक्ति को समाप्त करने वाले वेरिएंट तक होते हैं, विशिष्ट आणविक मार्गों द्वारा दुष्क्रिया उत्पन्न करते हैं, और ये मार्ग यह समझाने में मदद करते हैं कि जीनोटाइप और नैदानिक ​​फेनोटाइप केवल अपूर्ण रूप से क्यों सहसंबंधित होते हैं।

Definition

एंजाइम दुष्क्रिया का आनुवंशिक आधार आणविक तंत्रों का वह समूह है जिसके द्वारा एक एंजाइम को एन्कोड करने वाले जीन में अनुक्रम वेरिएंट उस एंजाइम की मात्रा, स्थिरता या उत्प्रेरक गतिविधि को बदलते हैं।

Scope

यह विषय एंजाइम जीनों को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन के प्रकारों, उन आणविक तंत्रों को शामिल करता है जिनके द्वारा वे कार्य को बाधित (या, कम बार, बढ़ाते) करते हैं, और परिणामस्वरूप जीनोटाइप-फेनोटाइप संबंध। इसे तंत्र की व्याख्या करने वाले एक आणविक-जैव रसायन विषय के रूप में तैयार किया गया है, न कि एक नैदानिक ​​या परीक्षण दिशानिर्देश के रूप में।

Core questions

• विभिन्न उत्परिवर्तन प्रकार (मिससेंस, नॉनसेंस, स्प्लिस, नियामक) एंजाइम कार्य को कैसे बाधित करते हैं?
• मिससेंस उत्परिवर्तन अक्सर सीधे उत्प्रेरण को समाप्त करने के बजाय प्रोटीन संरचना को अस्थिर करके क्यों कार्य करते हैं?
• एकल-एंजाइम विकारों के लिए भी जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध अपूर्ण क्यों होता है?
• संरचनात्मक स्तर पर कार्य-क्षति और गैर-कार्य-क्षति उत्परिवर्तन कैसे भिन्न होते हैं?

Key concepts

• मिससेंस, नॉनसेंस और स्प्लिस-साइट उत्परिवर्तन
• प्रोटीन का गलत मुड़ना और अस्थिरता
• कार्य की हानि बनाम प्रमुख-नकारात्मक और कार्य का लाभ
• जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध
• एलीलिक विषमता
• अवशिष्ट गतिविधि
• संशोधक जीन और पर्यावरण

Mechanisms

उत्परिवर्तन कई मार्गों से एंजाइमों को बाधित करते हैं। नॉनसेंस और फ्रेमशिफ्ट वेरिएंट आमतौर पर एक कार्यात्मक प्रोटीन के उत्पादन को रोकते हैं; स्प्लिस-साइट वेरिएंट एन्कोडेड अनुक्रम को बाधित करते हैं; और नियामक वेरिएंट यह बदलते हैं कि कितना एंजाइम बनता है। मिससेंस वेरिएंट, जो सबसे आम हैं, अक्सर मुड़े हुए प्रोटीन को अस्थिर करके कार्य करते हैं, जिससे सक्रिय स्थल को सीधे विषाक्त करने के बजाय सही ढंग से मुड़े हुए, सक्रिय एंजाइम की मात्रा कम हो जाती है। संरचनात्मक विश्लेषण से पता चलता है कि कार्य-क्षति (loss-of-function) वेरिएंट प्रमुख-नकारात्मक (dominant-negative) या कार्य-लाभ (gain-of-function) वेरिएंट की तुलना में प्रोटीन संरचना को अधिक गंभीर रूप से बाधित करते हैं। क्योंकि अवशिष्ट गतिविधि, एलीलिक संयोजन, संशोधक जीन और पर्यावरण सभी हस्तक्षेप करते हैं, एक ही जीनोटाइप विभिन्न फेनोटाइप उत्पन्न कर सकता है, जैसा कि फेनिलकेटोनुरिया में फेनिलएलनिन हाइड्रॉक्सिलेज जीन के लिए प्रलेखित है।

Clinical relevance

एक वेरिएंट के आणविक तंत्र को जानने से आनुवंशिक परीक्षण की व्याख्या में मदद मिलती है और एक ही विकार वाले लोगों के बीच नैदानिक ​​परिवर्तनशीलता की व्याख्या होती है। यह प्रविष्टि शैक्षिक उद्देश्यों के लिए तंत्र का वर्णन करती है और वेरिएंट-वर्गीकरण नियम या व्यक्तिगत आनुवंशिक सलाह प्रदान नहीं करती है।

History

प्रारंभिक कार्य ने उत्परिवर्तन और एंजाइम दोष के बीच एक-से-एक संबंध माना, लेकिन फेनिलएलनिन हाइड्रॉक्सिलेज लोकस द्वारा उदाहरणित संचित डेटा ने व्यापक एलीलिक विषमता और अपूर्ण जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध का खुलासा किया, जिससे स्क्राइवर को एक प्रतिमान बदलाव का वर्णन करने के लिए प्रेरित किया गया। अधिक हाल के कम्प्यूटेशनल और संरचनात्मक अध्ययनों ने यह बताया है कि कार्य-क्षति, प्रमुख-नकारात्मक और कार्य-लाभ उत्परिवर्तन प्रोटीन संरचना पर उनके प्रभाव में कैसे भिन्न होते हैं।

Debates

एकल-एंजाइम विकारों में जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध अपूर्ण क्यों होता है?

यहां तक ​​कि एक मोनोजेनिक एंजाइम की कमी के लिए भी, समान जीनोटाइप विभिन्न फेनोटाइप उत्पन्न कर सकते हैं; प्रस्तावित योगदानकर्ताओं में अवशिष्ट गतिविधि, संशोधक जीन, पर्यावरण और विशिष्ट वेरिएंट के संरचनात्मक परिणाम शामिल हैं, और इन कारकों का सापेक्ष महत्व अभी भी अध्ययन के अधीन है।

Key figures

• Charles Scriver
• Stylianos Antonarakis
• Nenad Blau
• Joseph Marsh

Seminal works

• antonarakis-2006
• scriver-2007
• gerasimavicius-2022

Frequently asked questions

क्या अधिकांश रोग-उत्पादक मिससेंस उत्परिवर्तन सक्रिय स्थल को नष्ट कर देते हैं?

अक्सर सीधे नहीं; कई मुड़े हुए प्रोटीन को अस्थिर करके कार्य करते हैं ताकि कम सही ढंग से मुड़ा हुआ, सक्रिय एंजाइम उपलब्ध हो, जिसे संरचनात्मक अध्ययन विशेष रूप से कार्य-क्षति वेरिएंट से जोड़ते हैं।

एक ही उत्परिवर्तन वाले दो लोगों में रोग की गंभीरता अलग-अलग क्यों हो सकती है?

अवशिष्ट एंजाइम गतिविधि, एलील्स का संयोजन, संशोधक जीन और पर्यावरणीय कारक सभी फेनोटाइप को प्रभावित करते हैं, इसलिए जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध शायद ही कभी सटीक होता है।