एंजाइम की कमी और सबस्ट्रेट का संचय

जब कोई एंजाइम जो सामान्यतः किसी सबस्ट्रेट का उपभोग करता है, उसकी कमी हो जाती है, तो सबस्ट्रेट अवरोध के ऊपर जमा हो जाता है जबकि उत्पाद नीचे की ओर कम हो जाता है। मेटाबॉलिक अवरोध का यह सरल परिणाम, जिसे गैरोड की जन्मजात त्रुटियों की मूल अवधारणा में पहचाना गया था, एंजाइम-कमी विकारों की अधिकांश विकृति का आधार है, जो लाइसोसोमल भंडारण रोगों में सबसे स्पष्ट रूप से दिखाई देता है।

Definition

सबस्ट्रेट संचय एक कमी वाले एंजाइम के ऊपर अणु का जमाव है, जो इसलिए होता है क्योंकि वह प्रतिक्रिया जो सामान्यतः उस सबस्ट्रेट का उपभोग करती है, बहुत धीमी गति से या बिल्कुल भी नहीं होती है; यह आमतौर पर प्रतिक्रिया के उत्पाद की कमी के साथ होता है।

Scope

यह विषय मेटाबॉलिक अवरोध के जैव रासायनिक तर्क को शामिल करता है: सबस्ट्रेट का जमाव, उत्पाद की कमी, वैकल्पिक मार्गों में विचलन, और प्रगतिशील भंडारण के सेलुलर परिणाम। यह लाइसोसोमल भंडारण रोगों पर सबस्ट्रेट संचय के सबसे स्पष्ट उदाहरण के रूप में केंद्रित है, जिसे नैदानिक मार्गदर्शन के बजाय यांत्रिक रूप से तैयार किया गया है।

Core questions

• क्या निर्धारित करता है कि रोग मुख्य रूप से सबस्ट्रेट संचय से उत्पन्न होता है या उत्पाद की कमी से?
• अघटित मैक्रोमोलेक्यूल्स का प्रगतिशील लाइसोसोमल भंडारण कोशिकाओं को कैसे नुकसान पहुंचाता है?
• प्राथमिक सबस्ट्रेट संचय के बाद कौन सी माध्यमिक सेलुलर प्रक्रियाएं होती हैं?
• कुछ संचित सबस्ट्रेट विषाक्त क्यों होते हैं जबकि अन्य तुलनात्मक रूप से निष्क्रिय होते हैं?

Key concepts

• मेटाबॉलिक अवरोध
• सबस्ट्रेट संचय
• उत्पाद की कमी
• लाइसोसोमल भंडारण
• मेटाबोलाइट्स का द्वितीयक संचय
• विषाक्त मध्यवर्ती मेटाबोलाइट्स
• भंडारण की ऊतक विशिष्टता

Mechanisms

एक कमी वाला एंजाइम अपने मार्ग में एक बाधा उत्पन्न करता है। तत्काल सबस्ट्रेट की सांद्रता बढ़ जाती है, उत्पाद कम हो जाता है, और अतिरिक्त सबस्ट्रेट को छोटे मार्गों में धकेला जा सकता है जो असामान्य या विषाक्त मेटाबोलाइट्स उत्पन्न करते हैं; या तो संचित सबस्ट्रेट, अनुपस्थित उत्पाद, या विषाक्त उप-उत्पाद रोग को बढ़ावा दे सकते हैं। लाइसोसोमल भंडारण रोगों में, एक अपघटनकारी एंजाइम की कमी से लाइसोसोम के अंदर अघटित मैक्रोमोलेक्यूल्स जमा हो जाते हैं; यह प्राथमिक भंडारण माध्यमिक गड़बड़ी की एक श्रृंखला को ट्रिगर करता है, जिसमें माध्यमिक मेटाबोलाइट्स का संचय और सेलुलर तस्करी, सिग्नलिंग और ऑटोफैगी का बिगड़ाव शामिल है। सबसे अधिक प्रभावित कोशिकाएं और ऊतक आमतौर पर वे होते हैं जो सामान्यतः संबंधित सबस्ट्रेट की सबसे बड़ी मात्रा को संसाधित करते हैं, जैसे कि गौचर रोग में मैक्रोफेज भंडारण।

Clinical relevance

संचय-बनाम-कमी ढांचा बताता है कि विभिन्न एंजाइमोपैथी विभिन्न अंगों को क्यों प्रभावित करती हैं और क्यों संग्रहीत सबस्ट्रेट्स को मापना निदान का समर्थन कर सकता है। यह प्रविष्टि संदर्भ और शिक्षा के लिए इन तंत्रों का वर्णन करती है और नैदानिक सीमाएं या उपचार निर्देश प्रदान नहीं करती है।

History

गैरोड के 1908 के विवरण में पहले से ही जन्मजात त्रुटियों को मध्यवर्ती के संचय के साथ अवरुद्ध मेटाबॉलिक चरणों के रूप में तैयार किया गया था। बीसवीं शताब्दी में वर्णित लाइसोसोमल भंडारण रोगों ने सिद्धांत का सबसे स्पष्ट प्रदर्शन दिया, और सेल-जैविक कार्य ने बाद में दिखाया कि प्राथमिक भंडारण अलगाव में कार्य करने के बजाय व्यापक माध्यमिक सेलुलर शिथिलता को जन्म देता है।

Debates

क्या रोग संग्रहीत सबस्ट्रेट या द्वितीयक सेलुलर शिथिलता से अधिक प्रेरित होता है?

हालांकि प्राथमिक सबस्ट्रेट संचय लाइसोसोमल भंडारण रोगों को परिभाषित करता है, सेल-जैविक साक्ष्य इंगित करते हैं कि तस्करी, सिग्नलिंग और ऑटोफैगी में माध्यमिक गड़बड़ी विकृति में पर्याप्त योगदान करती है, और सापेक्ष भूमिकाएं विकार के अनुसार भिन्न होती हैं।

Key figures

• Archibald Garrod
• Anthony Futerman
• Frances Platt
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• garrod-1908
• futerman-2004
• platt-2018

Frequently asked questions

क्या रोग बहुत अधिक सबस्ट्रेट या बहुत कम उत्पाद से आता है?

यह दोनों में से किसी से भी आ सकता है, या विषाक्त उप-उत्पादों से; लाइसोसोमल भंडारण रोगों में प्रमुख समस्या अघटित सबस्ट्रेट का संचय है, लेकिन अन्य मार्गों में एक अनुपस्थित उत्पाद या एक विचलित विषाक्त मध्यवर्ती मुख्य चालक होता है।

भंडारण रोग विशेष ऊतकों को क्यों प्रभावित करते हैं?

भंडारण उन कोशिकाओं में सबसे खराब होता है जो सामान्यतः संबंधित सबस्ट्रेट का सबसे अधिक प्रबंधन करती हैं, जैसे गौचर रोग में मैक्रोफेज, इसलिए विभिन्न एंजाइम की कमी विभिन्न अंगों को प्रभावित करती है।