अनुत्क्रमणीय एंजाइम अवरोधन

अनुत्क्रमणीय एंजाइम अवरोधन तब होता है जब एक अवरोधक एंजाइम के साथ एक स्थिर, आमतौर पर सहसंयोजक, बंधन बनाता है, जिससे उसकी गतिविधि स्थायी रूप से समाप्त हो जाती है। उत्क्रमणीय अवरोधकों के विपरीत, अनुत्क्रमणीय अवरोधक केवल अलग नहीं हो सकते हैं, इसलिए गतिविधि तभी बहाल होती है जब कोशिका नया एंजाइम संश्लेषित करती है।

Definition

अनुत्क्रमणीय अवरोधन एक अवरोधक द्वारा एंजाइम का निष्क्रियकरण है जो इसके साथ एक स्थिर, आमतौर पर सहसंयोजक, बंधन बनाता है, जिससे उत्प्रेरक गतिविधि का समय-निर्भर और अनिवार्य रूप से स्थायी नुकसान होता है।

Scope

यह प्रविष्टि सहसंयोजक निष्क्रियता, क्रियाविधि-आधारित (आत्मघाती) अवरोधकों के विशेष मामले, और अनुत्क्रमणीय अवरोधन को संतुलन स्थिरांक के बजाय निष्क्रियता की दर से गतिज रूप से कैसे चित्रित किया जाता है, को शामिल करती है। यह एक जैव रासायनिक और कार्यप्रणाली संबंधी संदर्भ है, न कि नैदानिक मार्गदर्शन।

Core questions

• क्या अवरोधक एक सहसंयोजक बंधन बनाता है, और क्या गतिविधि का नुकसान समय-निर्भर है?
• क्या अवरोधक अपने आप प्रतिक्रियाशील है या एंजाइम की अपनी उत्प्रेरक मशीनरी (क्रियाविधि-आधारित) द्वारा सक्रिय होता है?
• जब कोई बंधन संतुलन मौजूद नहीं होता है तो शक्ति का वर्णन कैसे किया जाता है?

Key concepts

• सहसंयोजक बंधन निर्माण
• गतिविधि का समय-निर्भर (प्रगतिशील) नुकसान
• kinact/Ki शक्ति मीट्रिक
• क्रियाविधि-आधारित (आत्मघाती) अवरोधक
• पुनर्प्राप्ति के लिए डी नोवो एंजाइम संश्लेषण की आवश्यकता होती है

Key theories

समय-निर्भर निष्क्रियता की गतिकी

अनुत्क्रमणीय अवरोधन को प्रारंभिक उत्क्रमणीय बंधन के बाद एक अनुत्क्रमणीय रासायनिक चरण के रूप में प्रतिरूपित किया जाता है; शक्ति को द्वितीय-क्रम दर स्थिरांक kinact/Ki (या kinact/KI) द्वारा वर्णित किया जाता है, जैसा कि समय-निर्भर निष्क्रियता के किट्ज़-विल्सन विश्लेषण में औपचारिक रूप दिया गया है।

क्रियाविधि-आधारित (आत्मघाती) निष्क्रियता

एक क्रियाविधि-आधारित अवरोधक एक अप्रतिक्रियाशील सब्सट्रेट एनालॉग है जिसे एंजाइम अपने सक्रिय स्थल पर एक प्रतिक्रियाशील प्रजाति में परिवर्तित करता है, जो तब एक सहसंयोजक बंधन बनाता है और एंजाइम को निष्क्रिय करता है, जिससे उच्च लक्ष्य चयनात्मकता मिलती है।

Mechanisms

एक अनुत्क्रमणीय अवरोधक आमतौर पर एंजाइम को उत्क्रमणीय रूप से बांधता है और फिर एक अनुत्क्रमणीय रासायनिक चरण से गुजरता है, अक्सर सक्रिय-स्थल अवशेष के साथ एक सहसंयोजक बंधन बनाता है, इसलिए गतिविधि समय के साथ धीरे-धीरे कम होती जाती है और इसे संतुलन Ki के बजाय एक निष्क्रियता दर स्थिरांक द्वारा वर्णित किया जाता है; एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ निष्क्रियता के किट्ज़-विल्सन उपचार ने इस गतिज ढांचे को स्थापित किया (Kitz & Wilson, 1962)। क्रियाविधि-आधारित, या आत्मघाती, अवरोधक तब तक अप्रतिक्रियाशील होते हैं जब तक कि एंजाइम की अपनी उत्प्रेरक क्रिया उन्हें सक्रिय स्थल पर एक प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती में परिवर्तित नहीं कर देती, जो तब सहसंयोजक रूप से बंध जाती है, जिससे लक्ष्य एंजाइम के लिए चयनात्मकता प्रदान होती है (Rando, 1977)। सहसंयोजक निष्क्रियता का उपयोग कई प्रोटीज और अन्य एंजाइम वर्गों में किया जाता है (Powers et al., 2002)। क्योंकि बंधन स्थिर होता है, गतिविधि तभी लौटती है जब नया एंजाइम संश्लेषित होता है।

Clinical relevance

कई व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले दवा वर्ग अनुत्क्रमणीय या क्रियाविधि-आधारित अवरोधकों के रूप में कार्य करते हैं, और उनकी पहचान एंजाइम के पुनः संश्लेषण द्वारा नियंत्रित क्रिया की अवधि है, न कि दवा के निकासी द्वारा (Copeland, 2013)। यह प्रविष्टि संदर्भ और शिक्षा के लिए तंत्र की व्याख्या करती है और खुराक या उपचार सलाह प्रदान नहीं करती है।

History

एंजाइमों का सहसंयोजक निष्क्रियकरण एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ और ऑर्गेनोफॉस्फेट एजेंटों पर काम के माध्यम से गहनता से अध्ययन किया गया था, जिसमें किट्ज़ और विल्सन ने 1962 में समय-निर्भर निष्क्रियता का एक प्रभावशाली गतिज विश्लेषण प्रदान किया था (Kitz & Wilson, 1962)। क्रियाविधि-आधारित अवरोधकों की अवधारणा, जिसे लक्ष्य एंजाइम द्वारा ही सक्रिय करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, 1970 के दशक में व्यक्त की गई थी (Rando, 1977) और बाद में प्रोटीज वर्गों में सर्वेक्षण किया गया था (Powers et al., 2002)।

Key figures

• Irwin B. Wilson
• Richard Kitz
• Robert R. Rando
• James C. Powers

Seminal works

• kitz-wilson-1962
• rando-1977
• powers-2002

Frequently asked questions

अनुत्क्रमणीय अवरोधन को अवरोधन स्थिरांक के बजाय दर से क्यों वर्णित किया जाता है?

क्योंकि अवरोधक एक स्थिर सहसंयोजक बंधन बनाता है बजाय बंधन संतुलन तक पहुंचने के, शक्ति को इस बात से मापा जाता है कि एंजाइम कितनी तेजी से निष्क्रिय होता है, जिसे द्वितीय-क्रम दर स्थिरांक kinact/Ki द्वारा संक्षेपित किया जाता है।

एक क्रियाविधि-आधारित (आत्मघाती) अवरोधक को चयनात्मक क्या बनाता है?

यह रासायनिक रूप से अप्रतिक्रियाशील होता है जब तक कि लक्ष्य एंजाइम की अपनी उत्प्रेरक मशीनरी इसे सक्रिय स्थल पर एक प्रतिक्रियाशील प्रजाति में परिवर्तित नहीं कर देती, इसलिए यह उस एंजाइम को प्राथमिकता से निष्क्रिय करता है जो इसे संसाधित करता है।