एंजाइमी निष्क्रियता और बीटा-लैक्टामेज़

सबसे चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण प्रतिरोध रणनीतियों में से एक है एंटीबायोटिक के कार्य करने से पहले उसे नष्ट करना या रासायनिक रूप से बदलना। बीटा-लैक्टामेज़ — एंजाइम जो पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन और कार्बापेनेम के बीटा-लैक्टम रिंग को हाइड्रोलाइज़ करते हैं — इसका एक प्रमुख उदाहरण हैं, लेकिन बैक्टीरिया ऐसे एंजाइम भी उत्पन्न करते हैं जो एमिनोग्लाइकोसाइड और अन्य दवाओं को संशोधित करते हैं, जिससे दवा के लक्ष्य को बदले बिना उन्हें निष्क्रिय कर दिया जाता है।

Definition

एंजाइमी निष्क्रियता एंजाइमों द्वारा प्राप्त प्रतिरोध है जो एक एंटीबायोटिक को रासायनिक रूप से नष्ट या संशोधित करते हैं ताकि वह अपने लक्ष्य से बंध न सके; बीटा-लैक्टामेज़ इसका प्रोटोटाइपिक उदाहरण हैं, जो पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन, मोनोबैक्टम और कार्बापेनेम द्वारा साझा किए गए बीटा-लैक्टम रिंग को हाइड्रोलाइज़ करते हैं।

Scope

यह विषय एंजाइमी प्रतिरोध को शामिल करता है: बीटा-लैक्टामेज़ द्वारा बीटा-लैक्टाम्स का हाइड्रोलाइटिक विनाश, इन एंजाइमों को वर्गीकृत करने की प्रमुख योजनाएं, और दवा-संशोधित एंजाइमों की व्यापक श्रेणी जैसे एमिनोग्लाइकोसाइड-संशोधित एंजाइम। लक्ष्य परिवर्तन और इफ्लक्स को एक संबंधित विषय में वर्णित किया गया है। यह उपचार नैदानिक ​​के बजाय यांत्रिक और सूक्ष्मजीवविज्ञानी है, और इसमें कोई खुराक या चिकित्सा मार्गदर्शन शामिल नहीं है।

Core questions

• एंजाइम अपने लक्ष्य को बदले बिना एंटीबायोटिक को कैसे निष्क्रिय करते हैं?
• बीटा-लैक्टामेज़ किस प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करते हैं, और किन दवाओं पर?
• बीटा-लैक्टामेज़ को कैसे वर्गीकृत किया जाता है, और वर्गीकरण क्यों मायने रखता है?
• अन्य कौन से दवा वर्ग संशोधित एंजाइमों द्वारा निष्क्रिय किए जाते हैं?

Key concepts

• बीटा-लैक्टामेज़ हाइड्रोलिसिस
• सेरीन बनाम मेटालो-बीटा-लैक्टामेज़
• एमबलर आणविक वर्ग A-D
• बुश-जैकोबी कार्यात्मक समूह
• विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़
• कार्बापेनेमेज़
• एमिनोग्लाइकोसाइड-संशोधित एंजाइम
• बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधक

Mechanisms

एंजाइमी प्रतिरोध दवा को ही निष्क्रिय कर देता है। बीटा-लैक्टामेज़ चार-सदस्यीय बीटा-लैक्टम रिंग को हाइड्रोलाइज़ करते हैं जो इन एंटीबायोटिक दवाओं की गतिविधि के लिए आवश्यक है, जिससे पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन को बाधित करने की उनकी क्षमता समाप्त हो जाती है। उन्हें दो पूरक तरीकों से समूहीकृत किया जाता है: एमबलर आणविक योजना अमीनो-एसिड अनुक्रम द्वारा (वर्ग A, C, और D एक सक्रिय-साइट सेरीन का उपयोग करते हैं, जबकि वर्ग B मेटालो-एंजाइम हैं जिन्हें जिंक की आवश्यकता होती है), और बुश-जैकोबी योजना कार्यात्मक सब्सट्रेट और अवरोधक प्रोफ़ाइल द्वारा। कुछ बीटा-लैक्टामेज़ में संकीर्ण सब्सट्रेट रेंज होती है, जबकि विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ और कार्बापेनेमेज़ बीटा-लैक्टाम्स के व्यापक सेट को हाइड्रोलाइज़ करते हैं, जिसमें एक बार स्थिर माने जाने वाले एजेंट भी शामिल हैं। अन्य दवा वर्गों को क्लीवेज के बजाय संशोधन द्वारा निष्क्रिय किया जाता है: एमिनोग्लाइकोसाइड-संशोधित एंजाइम रासायनिक समूह जोड़ते हैं (एसिटिलीकरण, फास्फोरिलीकरण, या एडेनिलिलेशन द्वारा) जो दवा को राइबोसोम से बंधने से रोकते हैं। बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधक इन एंजाइमों में से कुछ का मुकाबला एंजाइम से बंधकर करते हैं न कि बैक्टीरियल लक्ष्य से (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010)।

Clinical relevance

बीटा-लैक्टामेज़ का प्रकार काफी हद तक यह निर्धारित करता है कि एक जीव किन बीटा-लैक्टाम्स का प्रतिरोध कर सकता है, और विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ और कार्बापेनेमेज़ का प्रसार मल्टीड्रग-प्रतिरोधी ग्राम-नकारात्मक संक्रमणों को समझने के लिए केंद्रीय है; वर्गीकरण प्रतिरोध फेनोटाइप की व्याख्या के लिए संदर्भ ज्ञान है। यह प्रविष्टि एंजाइमोलॉजी का वर्णन करती है और उपचार, एजेंट-चयन, या खुराक की सिफारिशें प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

बीटा-लैक्टामेज़ असंख्य और व्यापक रूप से वितरित हैं, जिनमें हजारों प्रकार वर्णित हैं, और कई मोबाइल आनुवंशिक तत्वों पर ले जाए जाते हैं जो वैश्विक प्रसार को सुविधाजनक बनाते हैं। विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ और कार्बापेनेमेज़ एंटरोबैक्टीरिया और अन्य ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया के बीच दुनिया भर में फैल गए हैं, जबकि एमिनोग्लाइकोसाइड-संशोधित एंजाइम भी इसी तरह व्यापक रूप से वितरित हैं (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016)।

Evidence & guidelines

यहां वर्गीकरण और यांत्रिक विवरण बीटा-लैक्टामेज़ और संशोधित एंजाइमों की व्यापक रूप से उद्धृत समीक्षाओं का पालन करते हैं (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010)। यह प्रविष्टि शैक्षिक है और कोई नैदानिक ​​दिशानिर्देश जारी नहीं करती है।

History

पेनिसिलिन के व्यापक नैदानिक ​​उपयोग में आने से पहले बैक्टीरिया में एक पेनिसिलिन-नष्ट करने वाले एंजाइम का वर्णन किया गया था, और जैसे-जैसे नए बीटा-लैक्टाम्स पेश किए गए, बैक्टीरिया ने बीटा-लैक्टामेज़ की बढ़ती विविधता के साथ प्रतिक्रिया दी। एमबलर के आणविक वर्गीकरण और बुश-जैकोबी कार्यात्मक योजना ने इन एंजाइमों को व्यवस्थित करने के लिए पूरक ढाँचे प्रदान किए, और बाद में विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ और कार्बापेनेमेज़ के उद्भव ने व्यापक बीटा-लैक्टाम्स के प्रतिरोध की क्रमिक लहरों को चिह्नित किया (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016)।

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

बीटा-लैक्टामेज़ क्या करते हैं?

वे पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन और संबंधित एंटीबायोटिक दवाओं के बीटा-लैक्टम रिंग को हाइड्रोलाइज़ करते हैं, जिससे उस संरचना को नष्ट कर देते हैं जिसकी दवा को बैक्टीरियल कोशिका-भित्ति संश्लेषण को बाधित करने के लिए आवश्यकता होती है।

बीटा-लैक्टामेज़ को कैसे वर्गीकृत किया जाता है?

दो पूरक योजनाओं द्वारा: प्रोटीन अनुक्रम के आधार पर एमबलर आणविक वर्ग A-D (सेरीन बनाम मेटालो-एंजाइम), और सब्सट्रेट और अवरोधक प्रोफाइल के आधार पर बुश-जैकोबी कार्यात्मक समूह।