बीटा-लैक्टामेज़ प्रतिरोध और अवरोधक

बीटा-लैक्टामेज़ जीवाणु एंजाइम होते हैं जो अपने लक्ष्य तक पहुँचने से पहले बीटा-लैक्टम वलय को हाइड्रोलाइज़ करते हैं, और वे इस एंटीबायोटिक वर्ग के प्रतिरोध का सबसे महत्वपूर्ण तंत्र हैं। बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधक सहचर अणु होते हैं जो इन एंजाइमों को बांधते और निष्क्रिय करते हैं, जिससे एक साथी बीटा-लैक्टम की गतिविधि बहाल होती है।

Definition

बीटा-लैक्टामेज़ एंजाइम होते हैं जो बीटा-लैक्टम वलय के हाइड्रोलिसिस को उत्प्रेरित करते हैं, जिससे एंटीबायोटिक निष्क्रिय हो जाता है; बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधक ऐसे यौगिक होते हैं जो एक सह-प्रशासित बीटा-लैक्टम की रक्षा के लिए इन एंजाइमों को बांधते हैं (सहसंयोजक या गैर-सहसंयोजक रूप से)।

Scope

यह विषय बीटा-लैक्टामेज़ के तंत्र और वर्गीकरण, विस्तारित-स्पेक्ट्रम और कार्बापेनेम-हाइड्रोलाइजिंग एंजाइमों के प्रसार, बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधकों की रसायन विज्ञान और तर्क, और प्रतिरोध फैलाने में मोबाइल आनुवंशिक तत्वों की भूमिका को शामिल करता है। यह एक संदर्भ अवलोकन है और कोई प्रिस्क्राइबिंग मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• बीटा-लैक्टामेज़ बीटा-लैक्टम एंटीबायोटिक दवाओं को कैसे निष्क्रिय करते हैं?
• बीटा-लैक्टामेज़ को कैसे वर्गीकृत किया जाता है, और ईएसबीएल और कार्बापेनेमेज़ क्या हैं?
• बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधक गतिविधि को कैसे बहाल करते हैं, और उन्हें बीटा-लैक्टम के साथ क्यों जोड़ा जाता है?

Key concepts

• बीटा-लैक्टम वलय हाइड्रोलिसिस
• एम्बलर आणविक वर्ग (ए, बी, सी, डी)
• सेरीन बीटा-लैक्टामेज़ बनाम मेटालो-बीटा-लैक्टामेज़
• विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ (ईएसबीएल)
• कार्बापेनेमेज़
• बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधक
• आत्मघाती (तंत्र-आधारित) अवरोध
• मोबाइल आनुवंशिक तत्व और जीन स्थानांतरण

Mechanisms

अधिकांश बीटा-लैक्टामेज़ सेरीन हाइड्रोलिसिस होते हैं जो, पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन की तरह, बीटा-लैक्टम के साथ एक एसिल-एंजाइम बनाते हैं — लेकिन फिर वे इसे तेजी से हाइड्रोलाइज़ करते हैं, सक्रिय एंजाइम को पुनर्जीवित करते हैं और दवा को नष्ट कर देते हैं; मेटालो-बीटा-लैक्टामेज़ इसके बजाय वलय को हाइड्रोलाइज़ करने के लिए जिंक आयनों का उपयोग करते हैं (बुश और ब्रैडफोर्ड, 2016)। एंजाइमों को एम्बलर आणविक वर्गीकरण द्वारा सेरीन वर्ग ए, सी और डी और मेटालो वर्ग बी में समूहित किया जाता है, एक योजना जो उनकी सब्सट्रेट रेंज और अवरोधक संवेदनशीलता को व्यवस्थित करती है। विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ कई सेफलोस्पोरिन तक हाइड्रोलिसिस को व्यापक करते हैं, और कार्बापेनेमेज़ इसे कार्बापेनेम तक विस्तारित करते हैं (फिशर और मोबाशेरी, 2016)। शास्त्रीय बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधक जैसे कि क्लैवुलैनिक एसिड तंत्र-आधारित ('आत्मघाती') अवरोधकों के रूप में कार्य करते हैं जो संवेदनशील सेरीन एंजाइमों को सहसंयोजक रूप से फंसाते हैं, जबकि नए डायज़ाबाइसाइक्लोऑक्टेन और बोरोनेट अवरोधक अतिरिक्त एंजाइम वर्गों को कवर करते हैं; क्योंकि अवरोधकों में आमतौर पर स्वयं उपयोगी जीवाणुरोधी गतिविधि की कमी होती है, उन्हें एक साथी बीटा-लैक्टम के साथ सह-सूत्रित किया जाता है (ड्रॉज़ और बोनोमो, 2010)। इन एंजाइमों का व्यापक वितरण प्लास्मिड, ट्रांसपोज़न और इंटीग्रॉन पर उनके जीनों के वहन को दर्शाता है जो जीवाणुओं के बीच घूमते हैं (पार्ट्रिज एट अल।, 2018)।

Clinical relevance

बीटा-लैक्टामेज़ समय के साथ बीटा-लैक्टम गतिविधि के नुकसान का बहुत कुछ समझाते हैं, और अवरोधक संयोजन इन दवाओं को संरक्षित करने के लिए एक केंद्रीय रणनीति है; यह विषय रोगाणुरोधी प्रतिरोध और प्रबंधन को पढ़ाने के लिए मूलभूत है। यह प्रविष्टि शैक्षिक अभिविन्यास के लिए तंत्र और दवा वर्गों का वर्णन करती है और खुराक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

बीटा-लैक्टामेज़-मध्यस्थता प्रतिरोध एक वैश्विक समस्या है: विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ एंटेरोबैक्टीरिया में व्यापक रूप से फैले हुए हैं, और कार्बापेनेमेज़ (केपीसी जैसे सेरीन एंजाइम और एनडीएम जैसे मेटालो-एंजाइम) अंतरराष्ट्रीय स्तर पर फैल गए हैं। उनका प्रसार मोबाइल आनुवंशिक तत्वों द्वारा संचालित होता है जो प्रजातियों के भीतर और पार प्रतिरोध जीन को स्थानांतरित करते हैं (पार्ट्रिज एट अल।, 2018; बुश और ब्रैडफोर्ड, 2016)।

Evidence & guidelines

बीटा-लैक्टामेज़ का पता लगाना और रिपोर्ट करना मानकीकृत फेनोटाइपिक और आणविक परीक्षण और EUCAST और CLSI जैसे निकायों से ब्रेकपॉइंट पर निर्भर करता है, जबकि प्रतिरोध निगरानी प्रबंधन ढांचे को सूचित करती है; यह अवलोकन किसी विशिष्ट दिशानिर्देश के बजाय अंतर्निहित एंजाइमोलॉजी और अवरोधक रणनीति का सारांश प्रस्तुत करता है।

History

यह घटना पेनिसिलिन के व्यापक उपयोग से पहले की है: अब्राहम और चेन (1940) ने एक जीवाणु एंजाइम की सूचना दी जो पेनिसिलिन को नष्ट करने में सक्षम था, जिसे बाद में बीटा-लैक्टामेज़ के रूप में जाना गया। एंजाइमों की क्रमिक लहरें — स्टैफिलोकोकल पेनिसिलिनेज़, प्लास्मिड-मध्यस्थता व्यापक-स्पेक्ट्रम एंजाइम, विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज़ और कार्बापेनेमेज़ — प्रत्येक नए बीटा-लैक्टम के बाद आईं, और बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधकों को 1970 के दशक से उनका मुकाबला करने के लिए विकसित किया गया था (ड्रॉज़ और बोनोमो, 2010; बुश और ब्रैडफोर्ड, 2016)।

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

बीटा-लैक्टामेज़ क्या करता है?

यह एक जीवाणु एंजाइम है जो एंटीबायोटिक के बीटा-लैक्टम वलय को हाइड्रोलाइज़ (तोड़ता) करता है, जिससे दवा कोशिका-भित्ति ट्रांसपेप्टिडेज़ लक्ष्य को निष्क्रिय करने से पहले ही निष्क्रिय हो जाती है।

बीटा-लैक्टामेज़ अवरोधकों को बीटा-लैक्टम के साथ क्यों दिया जाता है?

अधिकांश अवरोधकों में स्वयं बहुत कम जीवाणुरोधी गतिविधि होती है; वे बीटा-लैक्टामेज़ को बांधते और निष्क्रिय करते हैं ताकि साथी बीटा-लैक्टम अपने लक्ष्य तक पहुंच सके, यही कारण है कि उन्हें अकेले उपयोग करने के बजाय सह-सूत्रित किया जाता है।