लक्ष्य संशोधन और बहिर्वाह तंत्र

प्रतिरोध की दो आवर्ती रणनीतियाँ एंटीबायोटिक को नष्ट नहीं करती हैं, बल्कि कोशिका के अंदर उसे विफल कर देती हैं: जिस अणु पर दवा कार्य करती है, उसे इस प्रकार बदलना या उसकी रक्षा करना कि वह अब बंध न सके, और दवा के कार्य करने से पहले उसे सक्रिय रूप से बाहर पंप करना। लक्ष्य संशोधन और बहिर्वाह मिलकर कई एंटीबायोटिक वर्गों के प्रति प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार हैं और अक्सर बहु-दवा प्रतिरोध का आधार बनते हैं।

Definition

लक्ष्य संशोधन कोई भी परिवर्तन है जो किसी दवा के अपने बंधन स्थल के प्रति आत्मीयता को कम करता है — जिसमें उत्परिवर्तन, रासायनिक संशोधन जैसे मिथाइलेशन, एक समर्पित प्रोटीन द्वारा संरक्षण, या एक प्रतिरोधी प्रकार द्वारा लक्ष्य का प्रतिस्थापन शामिल है — जबकि बहिर्वाह झिल्ली पंपों द्वारा कोशिका से दवा का सक्रिय परिवहन है; दोनों ही इसके कार्य स्थल पर प्रभावी दवा सांद्रता को कम करते हैं।

Scope

यह विषय दवा के लक्ष्य को बदलने से प्राप्त प्रतिरोध को शामिल करता है — उत्परिवर्तन, एंजाइमी संशोधन, लक्ष्य संरक्षण, या लक्ष्य प्रतिस्थापन के माध्यम से — और झिल्ली ट्रांसपोर्टर प्रणालियों के माध्यम से सक्रिय बहिर्वाह, साथ ही कम अवशोषण। दवा के एंजाइमी निष्क्रियकरण को एक साथी विषय में वर्णित किया गया है। यह विवरण नैदानिक ​​के बजाय यांत्रिक और सूक्ष्मजैविक है।

Core questions

• दवा को नष्ट किए बिना दवा लक्ष्य को बदलना या उसकी रक्षा करना प्रतिरोध कैसे प्रदान करता है?
• लक्ष्य संशोधन के आणविक रूप क्या हो सकते हैं?
• बहिर्वाह पंप अंतःकोशिकीय दवा सांद्रता को कैसे कम करते हैं?
• बहिर्वाह प्रणालियाँ अक्सर एक साथ कई दवा वर्गों के प्रति प्रतिरोध क्यों उत्पन्न करती हैं?

Key concepts

• लक्ष्य-स्थल उत्परिवर्तन
• लक्ष्य एंजाइमी संशोधन (जैसे, मिथाइलेशन)
• लक्ष्य संरक्षण प्रोटीन
• लक्ष्य प्रतिस्थापन और बाईपास
• बहिर्वाह पंप
• बहु-दवा बहिर्वाह प्रणाली
• कम पारगम्यता

Mechanisms

लक्ष्य-आधारित प्रतिरोध दवा के अपने कार्य स्थल के प्रति आत्मीयता को कम करके काम करता है। यह लक्ष्य को एन्कोड करने वाले जीन के उत्परिवर्तन के माध्यम से, लक्ष्य के एंजाइमी संशोधन जैसे राइबोसोमल आरएनए के मिथाइलेशन के माध्यम से, एक लक्ष्य-संरक्षण प्रोटीन के माध्यम से हो सकता है जो लक्ष्य को बांधता है और उसे दवा से विस्थापित या ढालता है, या लक्ष्य के एक वैकल्पिक, दवा-असंवेदनशील संस्करण के अधिग्रहण के माध्यम से हो सकता है जो संवेदनशील वाले को बायपास करता है। बहिर्वाह अलग तरह से काम करता है: झिल्ली परिवहन प्रोटीन सक्रिय रूप से एंटीबायोटिक को कोशिकाद्रव्य या पेरिप्लाज्म से बाहर निकालते हैं, जिससे इसकी अंतःकोशिकीय सांद्रता निरोधात्मक स्तर से नीचे रहती है। कुछ बहिर्वाह पंप विशिष्टता में संकीर्ण होते हैं, लेकिन व्यापक-सब्सट्रेट बहु-दवा पंप कई असंबंधित दवा वर्गों को बाहर निकाल सकते हैं, और बहिर्वाह अक्सर दवा संचय को सीमित करने के लिए कम बाहरी-झिल्ली पारगम्यता के साथ मिलकर कार्य करता है (ब्लेयर एट अल।, 2015; मुनीता और एरियस, 2016; अलेकशुन और लेवी, 2007)।

Clinical relevance

लक्ष्य संशोधन और बहिर्वाह उन प्रतिरोध फेनोटाइप्स की व्याख्या करते हैं जो बीटा-लैक्टामेज अवरोधकों द्वारा प्रतिवर्तित नहीं होते हैं और जो अक्सर कई दवा वर्गों में फैले होते हैं, जो प्रतिरोध पैटर्न और क्रॉस-प्रतिरोध की व्याख्या के लिए संदर्भ ज्ञान है। यह प्रविष्टि इन आणविक तंत्रों का वर्णन करती है और खुराक या उपचार संबंधी सिफारिशें प्रदान नहीं करती है।

Epidemiology

बहिर्वाह प्रणालियाँ और परिवर्तनीय लक्ष्य जीवाणु प्रजातियों में व्यापक रूप से फैले हुए हैं, और आंतरिक और अधिग्रहित दोनों रूप विश्व स्तर पर प्रतिरोध में योगदान करते हैं। व्यापक-विशिष्टता बहिर्वाह और लक्ष्य-संरक्षण जीन पर्यावरणीय और नैदानिक ​​आइसोलेट्स में पाए जाते हैं, जो बहु-दवा प्रतिरोधी फेनोटाइप्स के आवर्ती, क्रॉस-प्रजाति उपस्थिति में योगदान करते हैं (डेविस और डेविस, 2010; ब्लेयर एट अल।, 2015)।

Evidence & guidelines

यहां यांत्रिक विवरण आणविक प्रतिरोध की व्यापक रूप से उद्धृत समीक्षाओं (ब्लेयर एट अल।, 2015; मुनीता और एरियस, 2016; अलेकशुन और लेवी, 2007) से समेकित किए गए हैं। यह प्रविष्टि शैक्षिक है और कोई नैदानिक ​​दिशानिर्देश जारी नहीं करती है।

History

प्रतिरोध तंत्र के रूप में सक्रिय बहिर्वाह तब स्थापित हुआ जब टेट्रासाइक्लिन प्रतिरोध को एक ऊर्जा-निर्भर निर्यात प्रोटीन से जोड़ा गया, और बाद के काम ने व्यापक-सब्सट्रेट बहु-दवा बहिर्वाह प्रणालियों की पहचान की। समानांतर में, राइबोसोमल और अन्य लक्ष्य संशोधनों, और लक्ष्य-संरक्षण प्रोटीन को प्रतिरोध के विशिष्ट मार्गों के रूप में वर्णित किया गया, जिससे लक्ष्य परिवर्तन और बहिर्वाह को एंजाइमी निष्क्रियकरण के साथ-साथ मुख्य श्रेणियों के रूप में समेकित किया गया (अलेकशुन और लेवी, 2007; ब्लेयर एट अल।, 2015)।

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

यदि दवा अभी भी मौजूद है तो लक्ष्य संशोधन प्रतिरोध का कारण कैसे बनता है?

जिस अणु को दवा को बांधना चाहिए, उसे बदलकर — उत्परिवर्तन, रासायनिक संशोधन, संरक्षण, या प्रतिस्थापन के माध्यम से — ताकि दवा की आत्मीयता कम हो जाए और वह अपने लक्ष्य को प्रभावी ढंग से बाधित न कर सके।

बहिर्वाह पंप अक्सर एक साथ कई दवाओं के प्रति प्रतिरोध का कारण क्यों बनते हैं?

कुछ बहिर्वाह पंपों में व्यापक सब्सट्रेट विशिष्टता होती है और वे कई संरचनात्मक रूप से असंबंधित एंटीबायोटिक दवाओं को बाहर निकाल सकते हैं, इसलिए एक एकल पंप प्रणाली कई दवा वर्गों के अंतःकोशिकीय स्तर को कम कर सकती है।