बीटा-लैक्टम और कोशिका भित्ति संश्लेषण अवरोधक

बीटा-लैक्टम और कोशिका भित्ति संश्लेषण अवरोधक जीवाणुरोधी एजेंट हैं जो पेप्टिडोग्लाइकन कोशिका भित्ति के संयोजन में हस्तक्षेप करके बैक्टीरिया को मारते या रोकते हैं। बीटा-लैक्टम - पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन, कार्बापेनेम और मोनोबैक्टम - एक चार-सदस्यीय बीटा-लैक्टम वलय साझा करते हैं जो पेप्टिडोग्लाइकन के क्रॉस-लिंकिंग के लिए जिम्मेदार पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन को एसिलेट करता है, और वे नैदानिक चिकित्सा में सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले एंटीबायोटिक वर्ग का गठन करते हैं।

Definition

कोशिका भित्ति संश्लेषण अवरोधक जीवाणुरोधी दवाएं हैं जो बैक्टीरियल पेप्टिडोग्लाइकन जैवसंश्लेषण के एक या अधिक चरणों को अवरुद्ध करती हैं; बीटा-लैक्टम प्रमुख उपसमूह हैं, जो रासायनिक रूप से एक प्रतिक्रियाशील बीटा-लैक्टम वलय द्वारा परिभाषित होते हैं जो पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन के ट्रांसपेप्टिडेज़ डोमेन को सहसंयोजक रूप से निष्क्रिय करता है।

Scope

यह क्षेत्र पाठक को कोशिका-भित्ति-सक्रिय जीवाणुरोधी दवाओं के रसायन विज्ञान और औषध विज्ञान से परिचित कराता है: बीटा-लैक्टम वलय और इसकी क्रियाविधि, प्रमुख बीटा-लैक्टम उपवर्ग (पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन, कार्बापेनेम, मोनोबैक्टम), बीटा-लैक्टामेज एंजाइम जो उन्हें हाइड्रोलाइज करते हैं, और गतिविधि को बहाल करने के लिए विकसित अवरोधक। यह रोगाणुरोधी कीमोथेरेपी के भीतर एक संदर्भ अवलोकन है और यह नुस्खे या खुराक संबंधी मार्गदर्शन प्रदान नहीं करता है।

Sub-topics

• बीटा-लैक्टम संरचना और क्रियाविधि
• बीटा-लैक्टामेज़ प्रतिरोध और अवरोधक
• कार्बापेनेम और मोनोबैक्टम
• पेनिसिलिन और सेफलोस्पोरिन

Core questions

• बीटा-लैक्टम वलय कोशिका भित्ति क्रॉस-लिंकिंग को बाधित करने के लिए पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन को कैसे निष्क्रिय करता है?
• संरचना और स्पेक्ट्रम में पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन, कार्बापेनेम और मोनोबैक्टम को क्या अलग करता है?
• बैक्टीरिया बीटा-लैक्टम का प्रतिरोध कैसे करते हैं, और बीटा-लैक्टामेज अवरोधक उस प्रतिरोध का मुकाबला कैसे करते हैं?

Key concepts

• बीटा-लैक्टम वलय
• पेप्टिडोग्लाइकन जैवसंश्लेषण
• पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन (PBPs)
• ट्रांसपेप्टिडेशन और क्रॉस-लिंकिंग
• जीवाणुनाशक क्रिया
• बीटा-लैक्टामेज हाइड्रोलिसिस
• बीटा-लैक्टामेज अवरोधक
• समय-निर्भर हत्या

Mechanisms

बीटा-लैक्टम पेप्टिडोग्लाइकन अग्रदूत के टर्मिनल D-अलानिल-D-अलानिन के संरचनात्मक एनालॉग्स के रूप में कार्य करते हैं। तनावग्रस्त बीटा-लैक्टम वलय पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन (PBPs) के सक्रिय-स्थल सेरीन को एसिलेट करता है, जो ट्रांसपेप्टिडेज़ हैं जो आसन्न ग्लाइकन स्ट्रैंड्स को क्रॉस-लिंक करते हैं, जिससे एंजाइम सहसंयोजक रूप से निष्क्रिय हो जाते हैं (Sauvage et al., 2008)। क्रॉस-लिंकिंग के नुकसान से कोशिका भित्ति कमजोर हो जाती है और, सक्रिय रूप से विभाजित बैक्टीरिया में, लाइसिस होता है। प्रतिरोध मुख्य रूप से बीटा-लैक्टामेज एंजाइमों के माध्यम से उत्पन्न होता है जो अपने लक्ष्य तक पहुंचने से पहले वलय को हाइड्रोलाइज करते हैं, परिवर्तित या अधिग्रहित कम-आत्मीयता वाले PBPs के माध्यम से, और कम पारगम्यता या बहिर्वाह (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016) के माध्यम से। यह खोज कि बैक्टीरिया एक पेनिसिलिन-नष्ट करने वाला एंजाइम उत्पन्न करते हैं (Abraham & Chain, 1940) ने प्रतिरोध समस्या की भविष्यवाणी की जो अब पूरे वर्ग को आकार देती है।

Clinical relevance

बीटा-लैक्टम कई जीवाणु संक्रमणों के उपचार के लिए केंद्रीय हैं और रोगाणुरोधी औषध विज्ञान, फार्माकोडायनामिक्स और प्रतिरोध को पढ़ाने के लिए एक संदर्भ बिंदु हैं। उनकी क्रियाविधि को समझना उनकी व्यापक उपयोगिता और उन्हें सीमित करने वाले प्रतिरोध के पैटर्न दोनों को समझाता है। यह प्रविष्टि शैक्षिक अभिविन्यास के लिए दवा वर्गों और क्रियाविधियों का वर्णन करती है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार सिफारिशों का स्रोत नहीं है।

Epidemiology

बीटा-लैक्टम के प्रति प्रतिरोध दुनिया भर में रोगाणुरोधी चिकित्सा में सबसे महत्वपूर्ण समस्याओं में से एक है, जो बीटा-लैक्टामेज (विस्तारित-स्पेक्ट्रम और कार्बापेनेम-हाइड्रोलाइजिंग एंजाइम सहित) और मेथिसिलिन-प्रतिरोधी स्टैफिलोकोकस ऑरियस में PBP2a जैसे कम-आत्मीयता वाले PBPs के प्रसार से प्रेरित है (Fisher & Mobashery, 2016)। प्लास्मिड और अन्य आनुवंशिक तत्वों पर प्रतिरोध जीनों की गतिशीलता ने उनके वैश्विक प्रसार को तेज कर दिया है।

Evidence & guidelines

बीटा-लैक्टम का संवेदनशीलता-निर्देशित उपयोग EUCAST और CLSI जैसे निकायों द्वारा बनाए गए मानकीकृत इन विट्रो परीक्षण और ब्रेकपॉइंट्स में निहित है, और बीटा-लैक्टामेज महामारी विज्ञान की निगरानी अनुभवजन्य-चिकित्सा ढांचे को सूचित करती है। यह वर्तमान अवलोकन किसी विशिष्ट नैदानिक दिशानिर्देश को पुनरुत्पादित करने के बजाय यांत्रिक और वर्गीकरण संबंधी साक्ष्य को सारांशित करता है।

History

इस वर्ग की शुरुआत अलेक्जेंडर फ्लेमिंग द्वारा पेनिसिलिन के अवलोकन और 1940 के दशक में ऑक्सफोर्ड समूह द्वारा इसके विकास से हुई। लगभग तुरंत, अब्राहम और चेन (1940) ने एक जीवाणु एंजाइम की सूचना दी जो पेनिसिलिन को नष्ट करने में सक्षम था, जो बीटा-लैक्टामेज-मध्यस्थता प्रतिरोध की भविष्यवाणी करता था। अगले दशकों में अर्ध-सिंथेटिक पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन की क्रमिक पीढ़ियां, कार्बापेनेम और मोनोबैक्टम एज़ट्रेओनाम, साथ ही पुराने एजेंटों की रक्षा के लिए विकसित बीटा-लैक्टामेज अवरोधक (Bush & Bradford, 2016) आए।

Key figures

• Ernst Chain
• Edward Abraham
• Karen Bush
• Shahriar Mobashery

Seminal works

• abraham-chain-1940
• sauvage-2008
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

बीटा-लैक्टम को कोशिका भित्ति संश्लेषण अवरोधक क्यों कहा जाता है?

वे पेनिसिलिन-बाइंडिंग प्रोटीन को निष्क्रिय करके जीवाणु पेप्टिडोग्लाइकन संयोजन के क्रॉस-लिंकिंग चरण को अवरुद्ध करते हैं, इसलिए कोशिका भित्ति को ठीक से पूरा नहीं किया जा सकता है; वे पहले से बनी हुई भित्ति पर कार्य नहीं करते हैं।

मुख्य बीटा-लैक्टम उपवर्ग क्या हैं?

पेनिसिलिन, सेफलोस्पोरिन, कार्बापेनेम और मोनोबैक्टम, सभी एक बीटा-लैक्टम वलय साझा करते हैं लेकिन उनके संलयित वलय प्रणालियों, स्पेक्ट्रम और बीटा-लैक्टामेज के प्रति स्थिरता में भिन्न होते हैं।