टोपोआइसोमेरेज़ अवरोधक: क्रियाविधि और वर्ग

टोपोआइसोमेरेज़ अवरोधक अर्बुदरोधी और सूक्ष्मजीवरोधी कारक हैं जो टोपोआइसोमेरेज़ एंजाइमों पर कार्य करते हैं। ये एंजाइम डीएनए के अति-कुंडलित और अल्प-कुंडलित (सुपरकॉइलिंग) होने तथा उलझने का प्रबंधन करते हैं। इन एंजाइमों में हस्तक्षेप करके, ये दवाएं नियमित डीएनए प्रसंस्करण को विभाजित होने वाली कोशिकाओं में घातक डीएनए क्षति में बदल देती हैं।

Definition

टोपोआइसोमेरेज़ अवरोधक वे दवाएं हैं जो डीएनए टोपोआइसोमेरेज़ के उत्प्रेरक चक्र को अवरुद्ध करती हैं — या तो क्षणिक एंजाइम-डीएनए सहसंयोजक मध्यवर्ती को स्थिर करके ताकि वह डीएनए टूट जाए (पॉइज़न) या एंजाइम को अपनी प्रतिक्रिया पूरी करने से रोककर (उत्प्रेरक अवरोधक)।

Scope

यह विषय बताता है कि टोपोआइसोमेरेज़ एंजाइम क्या करते हैं, टोपोआइसोमेरेज़ I और टोपोआइसोमेरेज़ II के बीच मुख्य अंतर क्या है, और पॉइज़न (जो एंजाइम को डीएनए पर फंसाते हैं) तथा उत्प्रेरक अवरोधकों (जो फंसाए बिना एंजाइम टर्नओवर को रोकते हैं) के बीच क्रियाविधिगत विभाजन क्या है। यह एक क्रियाविधि-और-वर्ग संदर्भ है, न कि नैदानिक ​​नुस्खे का मार्गदर्शक।

Core questions

• प्रतिकृति और प्रतिलेखन के दौरान टोपोआइसोमेरेज़ कौन सी टोपोलॉजिकल समस्याओं को हल करते हैं?
• एक टोपोआइसोमेरेज़ पॉइज़न एक उत्प्रेरक अवरोधक से क्रियाविधिगत रूप से कैसे भिन्न होता है?
• क्लीवेज कॉम्प्लेक्स को फंसाने से कोशिका मृत्यु क्यों होती है?
• दवा लक्ष्यों के रूप में प्रकार I और प्रकार II टोपोआइसोमेरेज़ को क्या अलग करता है?

Key concepts

• डीएनए सुपरकॉइलिंग और टोपोलॉजी
• प्रकार I टोपोआइसोमेरेज़ (एकल-स्ट्रैंड टूट)
• प्रकार II टोपोआइसोमेरेज़ (दोहरा-स्ट्रैंड टूट, एटीपी-निर्भर)
• क्लीवेज कॉम्प्लेक्स
• टोपोआइसोमेरेज़ पॉइज़न
• उत्प्रेरक (गैर-पॉइज़न) अवरोधक
• फंसे हुए कॉम्प्लेक्स के साथ प्रतिकृति/प्रतिलेखन टकराव

Key theories

इंटरफेशियल पॉइज़निंग (क्लीवेज-कॉम्प्लेक्स स्थिरीकरण)

कई टोपोआइसोमेरेज़ अवरोधक सक्रिय स्थल को अवरुद्ध करके नहीं, बल्कि क्षणिक क्लीवेज कॉम्प्लेक्स के एंजाइम-डीएनए इंटरफेस में घुसकर कार्य करते हैं, जिससे कटे हुए डीएनए का पुनःसंयोजन रुक जाता है; प्रतिकृति या प्रतिलेखन द्वारा सामना किया गया स्थायी प्रोटीन-लिंक्ड टूट, घातक घाव बन जाता है।

Mechanisms

टोपोआइसोमेरेज़ एक स्ट्रैंड (प्रकार I) या दोनों स्ट्रैंड (प्रकार II) को क्षणिक रूप से काटकर और डीएनए को टूटने के माध्यम से पारित करके, फिर उसे फिर से जोड़कर (वांग, 2002) मरोड़ वाले तनाव को कम करते हैं और डीएनए को सुलझाते हैं। इस चक्र के दौरान एंजाइम एक सहसंयोजक मध्यवर्ती के माध्यम से डीएनए से संक्षिप्त रूप से बंधा होता है। कैम्पटोथेसिन (टोपोआइसोमेरेज़ I पर कार्य करने वाले) और कई एंथ्रासाइक्लिन तथा एपिपोडोफाइलोटोक्सिन (टोपोआइसोमेरेज़ II पर कार्य करने वाले) जैसे पॉइज़न इस मध्यवर्ती, क्लीवेज कॉम्प्लेक्स को स्थिर करते हैं, ताकि कट फिर से न जुड़े; जब एक प्रतिकृति फोर्क या प्रतिलेखन मशीनरी फंसे हुए कॉम्प्लेक्स से टकराती है, तो परिणाम डीएनए टूट जाता है जो क्षति प्रतिक्रियाओं और कोशिका मृत्यु को सक्रिय करता है (पॉमियर, 2006; निटिस, 2009)। इसके विपरीत, उत्प्रेरक अवरोधक चक्र के अन्य चरणों (जैसे प्रकार II एंजाइमों के लिए एटीपी बंधन) में हस्तक्षेप करते हैं और फंसे हुए टूटने को उत्पन्न किए बिना एंजाइम गतिविधि को दबाते हैं (निटिस, 2009)।

Clinical relevance

टोपोआइसोमेरेज़ अवरोधक व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली साइटोटॉक्सिक कैंसर-रोधी दवाएं हैं, और पॉइज़न-बनाम-उत्प्रेरक-अवरोधक का अंतर उनके विभिन्न गतिविधि और विषाक्तता प्रोफाइल को समझाने में मदद करता है। यह प्रविष्टि एक क्रियाविधिगत संदर्भ है जो बताता है कि यह वर्ग कैसे काम करता है; यह खुराक या व्यक्तिगत चिकित्सा का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

यहां का क्रियाविधिगत विवरण टोपोआइसोमेरेज़ जीव विज्ञान और लक्ष्यीकरण (वांग, 2002; पॉमियर, 2006; निटिस, 2009) की आधिकारिक आणविक और औषधीय समीक्षाओं से लिया गया है। विशिष्ट एजेंटों के लिए नैदानिक ​​संकेत व्यक्तिगत दवाओं के स्तर पर संबोधित ऑन्कोलॉजी दिशानिर्देशों का पालन करते हैं, न कि इस क्रियाविधि विषय में।

History

टोपोआइसोमेरेज़ के आवश्यक, औषधीय एंजाइम होने की पहचान जेम्स वांग द्वारा उनकी कोशिकीय भूमिकाओं के लक्षण वर्णन के बाद हुई, और बाद में यह प्रदर्शन कि कैम्पटोथेसिन जैसे एजेंट एंजाइम को डीएनए पर फंसाकर कार्य करते हैं, ने साइटोटॉक्सिक गतिविधि को साधारण अवरोध के बजाय 'पॉइज़निंग' के रूप में फिर से परिभाषित किया (वांग, 2002; पॉमियर, 2006)।

Key figures

• James C. Wang
• Yves Pommier
• John L. Nitiss

Seminal works

• pommier-2006
• nitiss-2009
• wang-2002

Frequently asked questions

टोपोआइसोमेरेज़ पॉइज़न और उत्प्रेरक अवरोधक में क्या अंतर है?

एक पॉइज़न एंजाइम-डीएनए क्लीवेज कॉम्प्लेक्स को स्थिर करता है ताकि डीएनए टूट फिर से न जुड़े, एंजाइम को डीएनए क्षति का स्रोत बना देता है; एक उत्प्रेरक अवरोधक एंजाइम की गतिविधि को डीएनए पर फंसाए बिना अवरुद्ध करता है, इसलिए यह सीधे टूट उत्पन्न किए बिना कार्य को दबाता है।

टोपोआइसोमेरेज़ I और II को अलग-अलग दवा लक्ष्यों के रूप में क्यों माना जाता है?

प्रकार I एंजाइम एक एकल डीएनए स्ट्रैंड को काटते हैं और एटीपी-स्वतंत्र होते हैं, जबकि प्रकार II एंजाइम दोनों स्ट्रैंड को काटते हैं और एटीपी का उपयोग करते हैं; उनकी विभिन्न प्रतिक्रिया क्रियाविधियों का अर्थ है कि विभिन्न दवा वर्ग प्रत्येक को लक्षित करते हैं, जिसके कोशिका पर अलग-अलग प्रभाव होते हैं।