एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन और गैर-प्रतिस्पर्धी प्रभाव

हर दवा जो किसी रिसेप्टर के व्यवहार को बदलती है, वह उस जगह से नहीं जुड़ती जहाँ प्राकृतिक एगोनिस्ट जुड़ता है। एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर एक अलग साइट से जुड़ते हैं और एक अलग दृष्टिकोण से रिसेप्टर को नया आकार देते हैं—एगोनिस्ट की आत्मीयता या प्रभावकारिता को सीधे अवरुद्ध करने के बजाय उसे बढ़ा या घटा देते हैं। यह कई गैर-प्रतिस्पर्धी प्रभावों का आणविक आधार है।

Definition

एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन एक रिसेप्टर की प्रतिक्रिया में उसके ऑर्थोस्टेरिक (प्राथमिक) लिगैंड के प्रति परिवर्तन है, जो एक स्थलाकृतिक रूप से भिन्न एलोस्टेरिक साइट पर दूसरे लिगैंड के बंधन के कारण होता है, जो रिसेप्टर के अनुरूपण को बदलता है और इस प्रकार ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड की आत्मीयता और/या प्रभावकारिता को प्रभावित करता है।

Scope

यह विषय एलोस्टेरिक (गैर-ऑर्थोस्टेरिक) साइटों पर बंधन और रिसेप्टर कार्य के परिणामस्वरूप मॉड्यूलेशन को शामिल करता है, जिसमें सकारात्मक और नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन, दोनों साइटों को जोड़ने वाली सहकारिता, और संतृप्त, जांच-निर्भर चरित्र शामिल है जो एलोस्टेरिक को सरल प्रतिस्पर्धी क्रिया से अलग करता है। यह संदर्भ फार्माकोडायनामिक्स है और इसमें कोई खुराक मार्गदर्शन नहीं है। यह प्रोटीन के एलोस्टेरिक विनियमन के तहत शामिल व्यापक अवधारणा का रिसेप्टर-फार्माकोलॉजी समकक्ष है।

Core questions

• एगोनिस्ट साइट से दूर एक लिगैंड बंधन रिसेप्टर कार्य को कैसे बदलता है?
• सकारात्मक और नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन में क्या अंतर है?
• एलोस्टेरिक प्रभाव असीमित रूप से बढ़ने के बजाय संतृप्त क्यों होते हैं?
• सहकारिता ऑर्थोस्टेरिक और एलोस्टेरिक साइटों को कैसे जोड़ती है?

Key concepts

• एलोस्टेरिक (गैर-ऑर्थोस्टेरिक) साइट
• सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर (PAM)
• नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर (NAM)
• सहकारिता कारक
• संतृप्तता (सीलिंग प्रभाव)
• जांच निर्भरता
• अनुरूपण अवस्था संतुलन

Key theories

एलोस्टेरिक संक्रमण मॉडल (MWC)

मोनोड-वाइमैन-चेंजक्स मॉडल जिसमें एक प्रोटीन अंतःपरिवर्तित अनुरूपण अवस्थाओं में पूर्व-मौजूद होता है और लिगैंड उनके बीच संतुलन को स्थानांतरित करके कार्य करते हैं, जो एलोस्टेरिक व्यवहार के लिए वैचारिक आधार प्रदान करता है।

एलोस्टेरिक टर्नरी कॉम्प्लेक्स मॉडल

रिसेप्टर-फार्माकोलॉजी ढांचा जो रिसेप्टर, ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड और एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर के एक कॉम्प्लेक्स का वर्णन करता है जिसमें एक सहकारिता कारक यह निर्धारित करता है कि प्रत्येक लिगैंड दूसरे के बंधन और प्रभाव को कैसे बदलता है।

Mechanisms

एक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर एक ऐसी साइट पर जुड़ता है जो रिसेप्टर के प्राकृतिक (ऑर्थोस्टेरिक) लिगैंड द्वारा अधिकृत साइट से स्थानिक रूप से अलग होती है। क्योंकि रिसेप्टर एक एकल जुड़ा हुआ अणु है, एलोस्टेरिक साइट का अधिभोग एक अलग अनुरूपण को स्थिर करता है, जो बदले में बदलता है कि ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड कैसे जुड़ता है या कितनी प्रभावी ढंग से उसका बंधन एक प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है—एक प्रभाव जो दोनों साइटों के बीच सहकारिता के माध्यम से प्रसारित होता है। जब परिवर्तन ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड के पक्ष में होता है तो मॉड्यूलेटर एक सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर होता है; जब यह इसके विपरीत होता है, तो एक नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर। एलोस्टेरिक क्रिया की दो विशेषताएं हैं: इसका प्रभाव संतृप्त होता है, क्योंकि एक बार एलोस्टेरिक साइट भर जाने के बाद मॉड्यूलेशन एक सीमा तक पहुंच जाता है बजाय असीमित रूप से बढ़ने के, और यह जांच-निर्भर हो सकता है, जिसका अर्थ है कि एक ही मॉड्यूलेटर विभिन्न ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड्स को अलग-अलग डिग्री तक प्रभावित कर सकता है। मोनोड-वाइमैन-चेंजक्स मॉडल इसे रिसेप्टर अनुरूपणों के बीच एक पूर्व-मौजूदा संतुलन को स्थानांतरित करने के संदर्भ में प्रस्तुत करता है, और एलोस्टेरिक टर्नरी कॉम्प्लेक्स मॉडल इसे एक स्पष्ट सहकारिता कारक के साथ औपचारिक रूप देता है।

Clinical relevance

एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन में रुचि इसलिए है क्योंकि एक मॉड्यूलेटर रिसेप्टर की गतिविधि को पूरी तरह से स्विच करने के बजाय उसे ठीक कर सकता है, और इसकी संतृप्त सीमा और प्राकृतिक लिगैंड की उपस्थिति पर निर्भरता इसे ऑर्थोस्टेरिक एगोनिस्ट और विरोधी से अलग औषधीय गुण प्रदान करती है। ये संदर्भ-स्तर के यांत्रिक बिंदु हैं और नुस्खे या खुराक पर मार्गदर्शन नहीं हैं।

Evidence & guidelines

एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर के लिए शब्दावली और सहकारिता को मापने के लिए उपयोग किए जाने वाले मॉडल प्रयोगशाला और रिसेप्टर फार्माकोलॉजी के भीतर संहिताबद्ध हैं और इंटरनेशनल यूनियन ऑफ बेसिक एंड क्लिनिकल फार्माकोलॉजी (IUPHAR) के माध्यम से मानकीकृत हैं, न कि नैदानिक दिशानिर्देशों के माध्यम से।

History

एलोस्टेरी की अवधारणा एंजाइमोलॉजी में 1965 के मोनोड-वाइमैन-चेंजक्स मॉडल के साथ उत्पन्न हुई, जिसने अनुरूपण अवस्था संतुलन के माध्यम से सहकारी लिगैंड बंधन की व्याख्या की। रिसेप्टर फार्माकोलॉजी में इसका अनुवाद, जिसे क्रिस्टोपोलस, केनाकिन और अन्य द्वारा बड़े पैमाने पर विकसित किया गया, ने एलोस्टेरिक टर्नरी कॉम्प्लेक्स मॉडल और सकारात्मक और नकारात्मक मॉड्यूलेशन, सहकारिता और जांच निर्भरता की भाषा स्थापित की जिसका उपयोग गैर-ऑर्थोस्टेरिक साइटों पर कार्य करने वाली दवाओं का वर्णन करने के लिए किया जाता है।

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

एक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर एक प्रतिस्पर्धी विरोधी से कैसे भिन्न है?

एक प्रतिस्पर्धी विरोधी एगोनिस्ट के समान साइट से जुड़ता है और उसे सीधे अवरुद्ध करता है, जबकि एक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर एक अलग साइट से जुड़ता है और एगोनिस्ट के बंधन या प्रभाव को अप्रत्यक्ष रूप से बदलता है; इसका कार्य भी एक सीमा तक पहुंच जाता है जब एलोस्टेरिक साइट संतृप्त हो जाती है।

एलोस्टेरिक प्रभावों को संतृप्त क्यों कहा जाता है?

क्योंकि एलोस्टेरिक साइटों की संख्या सीमित होती है; एक बार जब वे सभी अधिग्रहित हो जाते हैं, तो अधिक मॉड्यूलेटर जोड़ने से कोई और परिवर्तन नहीं होता है, इसलिए प्रभाव अनिश्चित काल तक बढ़ने के बजाय एक पठार पर पहुंच जाता है।