Antagonistes de la vitamine K

Les antagonistes de la vitamine K (AVK), dont la warfarine est le prototype, sont des anticoagulants oraux qui bloquent le recyclage de la vitamine K et réduisent ainsi la synthèse hépatique des facteurs de coagulation fonctionnels. Leur effet se développe progressivement, varie considérablement d'un individu à l'autre et nécessite une surveillance en laboratoire, ce qui en fait un exemple classique de médicament à marge thérapeutique étroite.

Definition

Les antagonistes de la vitamine K sont des anticoagulants oraux qui inhibent la vitamine K époxyde réductase, bloquant la gamma-carboxylation nécessaire à la production des facteurs de coagulation fonctionnels dépendants de la vitamine K (II, VII, IX et X) et des protéines anticoagulantes C et S.

Scope

Cette entrée couvre la manière dont les antagonistes de la vitamine K inhibent le cycle de la vitamine K époxyde réductase, l'épuisement résultant des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, la justification de la surveillance de l'INR, et les facteurs génétiques et alimentaires qui influencent leur réponse variable. Il s'agit d'une description de référence de cette classe de médicaments et ne fournit pas de directives de dosage ou de traitement.

Core questions

• Comment l'inhibition du recyclage de la vitamine K réduit-elle la synthèse des facteurs de coagulation fonctionnels ?
• Pourquoi l'effet anticoagulant d'un antagoniste de la vitamine K est-il retardé dans son apparition et sa disparition plutôt qu'immédiat ?
• Pourquoi le rapport normalisé international (INR) est-il utilisé pour surveiller le traitement, et que standardise-t-il ?
• Quels facteurs génétiques et alimentaires expliquent la grande variation des besoins en dose entre les individus ?

Key concepts

• Inhibition de la vitamine K époxyde réductase (VKORC1)
• Facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K (II, VII, IX, X)
• Gamma-carboxylation des résidus glutamate
• Protéines C et S et hypercoagulabilité transitoire
• Rapport normalisé international (INR) et temps de prothrombine
• Pharmacogénétique du CYP2C9 et du VKORC1
• Vitamine K et interactions alimentaires

Mechanisms

Les antagonistes de la vitamine K inhibent l'enzyme vitamine K époxyde réductase, qui régénère la vitamine K réduite à partir de son époxyde oxydé. La vitamine K réduite est le cofacteur de la gamma-carboxylation des résidus glutamate sur les facteurs de coagulation II, VII, IX et X, une modification nécessaire pour qu'ils puissent lier le calcium et s'assembler sur les surfaces phospholipidiques. En épuisant le pool de vitamine K réduite, ces médicaments réduisent la quantité de facteurs de coagulation fonctionnels produits. Étant donné que les facteurs circulants doivent être renouvelés avant que l'effet n'apparaisse, l'anticoagulation se développe sur plusieurs jours ; la même logique s'applique à son inversion. Les protéines anticoagulantes C et S sont également dépendantes de la vitamine K et diminuent en premier, ce qui peut produire des effets procoagulants transitoires au début du traitement. Hirsh et ses collègues décrivent comment l'INR standardise la réponse du temps de prothrombine entre les laboratoires, et Rieder et ses collègues ont montré que les haplotypes VKORC1, ainsi que le métabolisme du CYP2C9, expliquent une part substantielle de la variation interindividuelle des besoins en dose.

Clinical relevance

Pendant des décennies, les antagonistes de la vitamine K ont été les principaux anticoagulants oraux pour la prévention des AVC en cas de fibrillation auriculaire et pour la thromboembolie veineuse, et les documents d'orientation de l'ACCP décrivent leur utilisation et leur surveillance. Cette entrée décrit leur pharmacologie et les raisons pour lesquelles ils nécessitent une surveillance ; il s'agit d'une éducation de référence et non d'une base pour le dosage ou les décisions de traitement individuelles.

Epidemiology

La warfarine et les coumarines apparentées ont été parmi les anticoagulants oraux les plus largement utilisés dans le monde. Leur marge thérapeutique étroite, leurs nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, et leur variabilité pharmacogénétique font des saignements et du contrôle instable de l'anticoagulation des préoccupations pratiques importantes, des thèmes qui ont motivé le développement d'agents oraux alternatifs.

History

Les anticoagulants coumariniques sont issus de l'étude d'une maladie hémorragique du bétail causée par du foin de mélilot avarié, un travail mené par Karl Paul Link dans les années 1930 et 1940 qui a isolé le dicoumarol et a conduit à la warfarine, d'abord utilisée comme rodenticide, puis comme anticoagulant humain. L'introduction de l'INR dans les années 1980 a standardisé la surveillance entre les laboratoires, et les études pharmacogénétiques dans les années 2000, y compris les travaux sur le VKORC1 de Rieder et ses collègues, ont clarifié la base génétique de la variabilité des doses.

Debates

Le dosage pharmacogénétique améliore-t-il le traitement par antagonistes de la vitamine K ?

Les variants de VKORC1 et CYP2C9 expliquent une part significative de la variabilité des doses, mais la question de savoir si le génotypage systématique des patients pour guider le dosage initial améliore les résultats par rapport aux algorithmes cliniques standard a été débattue dans la littérature des essais cliniques.

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

Pourquoi la warfarine met-elle plusieurs jours à agir ?

Elle bloque la synthèse de nouveaux facteurs de coagulation fonctionnels mais n'élimine pas ceux déjà en circulation, de sorte que l'effet anticoagulant n'apparaît qu'à mesure que les facteurs existants sont éliminés selon leur renouvellement normal, un processus qui prend plusieurs jours.

Pourquoi le traitement par warfarine nécessite-t-il une surveillance de l'INR ?

Sa réponse dose-effet varie considérablement en fonction de la génétique, de l'alimentation et des interactions médicamenteuses, et sa fenêtre thérapeutique est étroite. Par conséquent, le rapport normalisé international est utilisé pour standardiser la mesure du temps de prothrombine et maintenir l'anticoagulation dans la plage souhaitée.