Récepteurs Toll-like et reconnaissance de motifs

Les récepteurs Toll-like (TLR) constituent une famille de récepteurs de reconnaissance de motifs qui détectent les signatures moléculaires conservées des microbes et des lésions tissulaires, déclenchant ainsi des réponses immunitaires innées. Ils représentent un prototype de la manière dont le système immunitaire inné distingue de grandes classes de pathogènes grâce à des récepteurs codés dans la lignée germinale, par opposition aux récepteurs réarrangés de l'immunité adaptative.

Definition

Les récepteurs Toll-like sont des récepteurs transmembranaires de reconnaissance de motifs qui se lient à des motifs moléculaires microbiens ou associés aux dommages conservés et initient une signalisation intracellulaire qui active les réponses immunitaires innées et inflammatoires.

Scope

Cette entrée aborde le concept de reconnaissance de motifs, les ligands (motifs moléculaires associés aux pathogènes et aux dommages) que les TLR détectent, la localisation des différents TLR à la surface cellulaire et dans les endosomes, ainsi que la signalisation dépendante des protéines adaptatrices qui culmine dans l'expression de gènes inflammatoires. Il s'agit d'un sujet de référence biochimique et immunologique, et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Quels motifs moléculaires les récepteurs Toll-like reconnaissent-ils ?
• Comment le système immunitaire inné parvient-il à une reconnaissance large avec un ensemble limité de récepteurs ?
• Comment la localisation des récepteurs influence-t-elle les ligands qu'un TLR peut détecter ?
• Comment l'engagement des TLR conduit-il à l'expression de gènes inflammatoires ?

Key concepts

• Récepteurs de reconnaissance de motifs
• Motifs moléculaires associés aux pathogènes
• Motifs moléculaires associés aux dommages
• Reconnaissance codée dans la lignée germinale
• TLR de surface cellulaire versus TLR endosomaux
• Protéines adaptatrices (MyD88, TRIF)
• Expression de gènes inflammatoires dépendante de NF-kB
• Pontage immunitaire inné-adaptatif

Key theories

Hypothèse de la reconnaissance de motifs (Janeway)

L'immunité innée utilise un répertoire limité de récepteurs codés dans la lignée germinale pour détecter des motifs moléculaires conservés partagés par des classes de microbes, permettant au système de discriminer de grandes catégories de pathogènes et de signaler l'activation de la défense sans exposition préalable.

Mechanisms

Les récepteurs Toll-like possèdent des ectodomaines à répétitions riches en leucine qui se lient aux motifs moléculaires conservés et un domaine TIR cytoplasmique qui initie la signalisation. Les TLR de surface cellulaire détectent généralement les composants de la membrane et de la paroi microbiennes, tandis que les TLR endosomaux détectent les acides nucléiques microbiens, un arrangement de localisation qui contribue à discriminer les molécules microbiennes des molécules du soi. L'engagement du ligand favorise la dimérisation du récepteur et le recrutement d'adaptateurs à domaine TIR, principalement MyD88 et TRIF, qui assemblent des complexes kinases activant des facteurs de transcription tels que NF-kB et les facteurs régulateurs de l'interféron. Il en résulte la transcription de cytokines inflammatoires et d'interférons de type I qui mobilisent les défenses innées et contribuent à façonner les réponses adaptatives ultérieures.

Clinical relevance

La reconnaissance de motifs par les TLR est essentielle à la défense de l'hôte et à l'inflammation, et une signalisation TLR dérégulée est impliquée dans la septicémie, l'inflammation chronique et les maladies auto-immunes. Cette entrée décrit la biologie sous-jacente et n'offre pas de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques.

History

Charles Janeway a proposé que l'immunité innée repose sur des récepteurs codés dans la lignée germinale reconnaissant des motifs microbiens conservés, et l'identification en 1997 d'un homologue humain de Toll activant la signalisation immunitaire a apporté un soutien moléculaire. Des travaux génétiques chez les mouches et les souris ont ensuite établi que les récepteurs de la famille Toll sont des capteurs d'infection, et une décennie d'études biochimiques a permis de cartographier les ligands, les adaptateurs et les programmes transcriptionnels en aval des TLR.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Bruce Beutler
• Jules Hoffmann

Seminal works

• medzhitov-1997
• takeda-2003
• akira-2006

Frequently asked questions

Comment un petit nombre de récepteurs peut-il reconnaître autant de pathogènes ?

Les récepteurs Toll-like détectent des motifs moléculaires conservés partagés par des classes entières de microbes plutôt que par des espèces individuelles, de sorte qu'un ensemble limité de récepteurs codés dans la lignée germinale peut détecter de grandes catégories de menaces.

Pourquoi certains récepteurs Toll-like sont-ils situés à l'intérieur des endosomes ?

Les TLR endosomaux détectent les acides nucléiques microbiens ; le fait de restreindre ces récepteurs aux compartiments intracellulaires contribue à limiter la reconnaissance au matériel provenant de microbes internalisés et réduit les réponses inappropriées aux molécules du soi.