Désensibilisation et tolérance pharmacodynamique

La désensibilisation est la perte de réactivité d'un récepteur lors d'une exposition continue à un agoniste, et c'est le principal mécanisme moléculaire sous-jacent à la tolérance pharmacodynamique, ou basée sur le mécanisme. Pour les récepteurs couplés aux protéines G, l'occupation par un agoniste déclenche la phosphorylation, la liaison des arrestines, le découplage des protéines G et l'internalisation, de sorte que le même stimulus produit un signal plus faible au fil du temps ; l'inversion de ces étapes permet au récepteur de se resensibiliser.

Definition

La désensibilisation est la diminution de la réactivité d'un système récepteur lors d'une exposition continue ou répétée à un agoniste, médiatisée par la phosphorylation du récepteur, la liaison des arrestines, le découplage, l'internalisation et la régulation négative (downregulation) ; la tolérance basée sur le mécanisme est la réduction de l'effet d'un médicament qui résulte de ces adaptations dans le système répondeur.

Scope

Ce sujet couvre les mécanismes cellulaires par lesquels la signalisation des récepteurs est atténuée lors d'une stimulation soutenue, la distinction entre la désensibilisation homologue et hétérologue, et la manière dont ces processus sous-tendent la tolérance basée sur le mécanisme. Il s'agit d'un traitement de référence de la régulation des récepteurs et ne fournit aucun conseil de dosage ou de traitement.

Core questions

• Comment un récepteur devient-il moins réactif en présence continue d'un agoniste ?
• Qu'est-ce qui distingue la désensibilisation homologue de la désensibilisation hétérologue ?
• Comment la désensibilisation s'inverse-t-elle pour que le récepteur se resensibilise ?

Key concepts

• Désensibilisation des récepteurs
• Désensibilisation homologue versus hétérologue
• Phosphorylation des récepteurs
• Kinases des récepteurs couplés aux protéines G (GRKs)
• Arrestines
• Internalisation et recyclage des récepteurs
• Régulation négative des récepteurs (downregulation)
• Resensibilisation

Key theories

Modèle de désensibilisation GRK/arrestine

Les récepteurs couplés aux protéines G occupés par un agoniste sont phosphorylés par les kinases des récepteurs couplés aux protéines G, ce qui favorise la liaison des arrestines qui découplent stériquement le récepteur de sa protéine G et le ciblent pour l'internalisation ; cette séquence explique la désensibilisation homologue rapide et, par la déphosphorylation et le recyclage subséquents, la resensibilisation.

Mechanisms

Pour les récepteurs couplés aux protéines G, la liaison de l'agoniste stabilise une conformation qui est phosphorylée par les kinases des récepteurs couplés aux protéines G sur le récepteur occupé par l'agoniste, un processus homologue spécifique au récepteur activé. La phosphorylation recrute les arrestines, qui découplent stériquement le récepteur de sa protéine G et agissent comme des adaptateurs pour l'internalisation médiatisée par la clathrine. Les récepteurs internalisés peuvent être déphosphorylés et recyclés à la surface, restaurant la réactivité (resensibilisation), ou dirigés vers la dégradation, réduisant le nombre total de récepteurs (régulation négative). La désensibilisation hétérologue, en revanche, est produite par des kinases activées par des seconds messagers, telles que la protéine kinase A ou C, qui phosphorylent les récepteurs quelle que soit leur occupation, atténuant ainsi plusieurs voies de signalisation des récepteurs simultanément. L'équilibre entre la désensibilisation, l'internalisation, le recyclage et la dégradation détermine la rapidité et l'exhaustivité du déclin et du rétablissement de la réponse, et ces adaptations constituent la base cellulaire de la tolérance basée sur le mécanisme.

Clinical relevance

Les mécanismes de désensibilisation expliquent, au niveau moléculaire, pourquoi l'effet d'un médicament médiatisé par un récepteur peut diminuer lors d'une exposition continue, ce qui aide les sciences de la santé à interpréter la tolérance pharmacodynamique et les données cinétiques. Le contenu est destiné à la référence et à l'éducation sur la régulation des récepteurs et ne constitue pas une base pour les décisions de dosage ou de traitement individuel.

Evidence & guidelines

L'explication mécanistique repose sur des revues de pharmacologie moléculaire concernant la désensibilisation des récepteurs couplés aux protéines G, les rôles des kinases des récepteurs et des arrestines, ainsi que l'endocytose et la resensibilisation des récepteurs, complétées par des traitements de manuels standard. Il n'existe pas de lignes directrices cliniques spécifiques à ce sujet cellulaire.

History

Des travaux menés à partir des années 1980 ont établi que les récepteurs occupés par un agoniste sont phosphorylés et lient les arrestines, les découplant de leurs effecteurs. Tout au long des années 1990 et au début des années 2000, des études menées par Ferguson, Lefkowitz et leurs collègues ont défini les rôles des kinases des récepteurs couplés aux protéines G, des arrestines et de l'internalisation des récepteurs dans la désensibilisation et la resensibilisation, fournissant ainsi la base moléculaire de la tolérance pharmacodynamique basée sur le mécanisme.

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la désensibilisation homologue et hétérologue ?

La désensibilisation homologue n'affecte que le récepteur qui a lié l'agoniste et dépend des kinases des récepteurs qui phosphorylent le récepteur occupé ; la désensibilisation hétérologue est produite par des kinases activées par des seconds messagers qui phosphorylent les récepteurs quelle que soit leur occupation, de sorte que plusieurs voies de signalisation des récepteurs sont atténuées simultanément.

La désensibilisation est-elle permanente ?

Non, généralement. Les récepteurs internalisés sont souvent déphosphorylés et recyclés à la surface cellulaire, restaurant la réactivité (resensibilisation) ; une perte de réactivité plus durable se produit lorsque les récepteurs sont dégradés et que le nombre total de récepteurs diminue (régulation négative).