Médicaments à petites molécules

Les médicaments à petites molécules sont des composés chimiques de faible poids moléculaire — historiquement la classe dominante de médicaments — qui sont généralement produits par synthèse chimique et sont suffisamment petits pour traverser les membranes cellulaires et atteindre des cibles intracellulaires. Leur taille modeste, leur biodisponibilité orale fréquente et leur structure bien définie les distinguent des grandes protéines biopharmaceutiques, et un ensemble de lignes directrices empiriques décrit les propriétés structurelles qui rendent ces molécules appropriées comme médicaments.

Definition

Un médicament à petite molécule est un agent thérapeutique de faible poids moléculaire (conventionnellement bien en dessous d'environ 900 daltons) avec une structure chimique définie, généralement préparé par synthèse chimique et souvent capable d'être administré par voie orale et d'agir sur des cibles intracellulaires aussi bien qu'extracellulaires.

Scope

Ce sujet aborde ce qui définit un médicament à petite molécule, les propriétés structurelles et physicochimiques associées aux caractéristiques de type médicamenteux pour l'administration orale, ainsi que les concepts de conception — tels que la règle de cinq, la complexité moléculaire et le bioisostérisme — que les chimistes médicinaux utilisent pour les analyser. Il traite les petites molécules comme une classe structurelle au sein de la classification chimique des médicaments et ne fournit pas de conseils sur la prescription ou l'utilisation d'un agent spécifique.

Core questions

• Quelles sont les caractéristiques moléculaires et physicochimiques qui caractérisent les médicaments à petites molécules ?
• Pourquoi la plupart des petites molécules sont-elles biodisponibles par voie orale alors que les grandes molécules biologiques ne le sont pas ?
• Quelles règles empiriques décrivent l'espace chimique des molécules « drug-like » ?
• Comment les chimistes modifient-ils la structure d'une petite molécule pour améliorer ses propriétés ?

Key concepts

• Faible poids moléculaire et structure définie
• Biodisponibilité orale
• Règle de cinq
• Lipophilie (logP)
• Donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène
• Complexité moléculaire et saturation (Fsp3)
• Bioisostérisme
• Nouvelle entité chimique

Mechanisms

Les médicaments à petites molécules exercent leurs effets parce que leur taille et leur équilibre physicochimique leur permettent d'être absorbés, distribués à une cible et liés avec une affinité appropriée. La règle de cinq de Lipinski rend compte de l'observation empirique selon laquelle les composés biodisponibles par voie orale tendent à avoir un poids moléculaire, une lipophilie et un nombre de donneurs et d'accepteurs de liaisons hydrogène limités. Au-delà de ces propriétés globales, le caractère tridimensionnel d'une molécule est important : Lovering et ses collègues ont montré qu'une saturation et une complexité stéréochimique accrues sont corrélées à la progression dans le développement. Les chimistes ajustent les propriétés en échangeant des groupes fonctionnels contre des bioisostères — des substituants ayant un caractère physicochimique ou stérique similaire — afin d'améliorer la puissance, la sélectivité, la solubilité ou la stabilité métabolique tout en préservant la forme active de la molécule.

Clinical relevance

La plupart des médicaments établis sont des petites molécules, et leur classe structurelle explique des caractéristiques communes telles que l'administration orale et la capacité d'agir à l'intérieur des cellules. Comprendre ce qui rend une molécule « drug-like » (apte à être un médicament) favorise une lecture critique de la littérature en chimie médicinale et en pharmacocinétique. Cette entrée est un aperçu descriptif d'une classe chimique et ne constitue pas une base pour la sélection, le dosage ou l'administration d'un médicament quelconque.

Evidence & guidelines

La caractérisation de l'espace des médicaments à petites molécules repose sur des analyses largement citées de composés commercialisés et en développement, notamment l'étude de la règle de cinq de Lipinski et les travaux ultérieurs sur la complexité moléculaire et le bioisostérisme. Ce sont des heuristiques dérivées de jeux de données observés plutôt que des exigences réglementaires formelles.

History

Les petites molécules constituent l'épine dorsale de la pharmacologie depuis l'isolement et la synthèse de composés purs au XIXe siècle. La maturation de la chimie organique de synthèse et de la chimie médicinale au cours du XXe siècle a produit un raisonnement systématique structure-activité, et l'articulation en 1997/2001 de la règle de cinq a fourni au domaine une description compacte, dérivée de données, de l'espace des molécules « drug-like » orales qui continue de façonner la manière dont les petites molécules sont conçues et sélectionnées.

Debates

Avec quelle rigueur les limites de la règle de cinq devraient-elles être appliquées ?

La règle de cinq décrit l'espace typique des molécules « drug-like » orales, mais de nombreux agents efficaces — y compris ceux dérivés de produits naturels et les molécules « au-delà de la règle de cinq » — se situent en dehors de ses limites, par conséquent, cette ligne directrice est débattue en tant qu'heuristique plutôt qu'une frontière stricte.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Frank Lovering
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• lipinski-2001
• lovering-2009
• meanwell-2011

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui est considéré comme un médicament à petite molécule ?

Un médicament à petite molécule est un composé de faible poids moléculaire avec une structure chimique définie, généralement fabriqué par synthèse et suffisamment petit pour être absorbé par voie orale et atteindre des cibles à l'intérieur des cellules, contrairement aux grandes molécules biologiques protéiques.

Qu'est-ce que la règle de cinq de Lipinski ?

C'est un ensemble empirique de limites de propriétés — sur le poids moléculaire, la lipophilie et les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène — qui décrit l'espace chimique typique des médicaments à petites molécules biodisponibles par voie orale ; c'est une heuristique, pas une règle stricte.