Stéréochimie et propriétés des médicaments chiraux

De nombreux médicaments sont chiraux : ils existent sous forme d'images miroir non superposables (énantiomères) qui partagent la même connectivité mais diffèrent par leur arrangement tridimensionnel. Étant donné que les cibles biologiques sont elles-mêmes chirales, les deux énantiomères d'un médicament peuvent différer profondément en termes de puissance, de sélectivité, de métabolisme et de toxicité, faisant de la stéréochimie une considération centrale dans la relation structure-activité.

Definition

La stéréochimie concerne l'arrangement tridimensionnel des atomes dans une molécule ; un médicament chiral existe sous forme de stéréoisomères (notamment des énantiomères) dont l'interaction avec des cibles biologiques chirales peut différer, de sorte que l'énantiomère le plus actif (eutomère) et celui moins actif ou inactif (distomère) peuvent présenter des profils pharmacologiques et toxicologiques distincts.

Scope

Cet article aborde le vocabulaire stéréochimique de base (chiralité, énantiomères, diastéréoisomères, eutomère et distomère), les raisons pour lesquelles un environnement biologique chiral discrimine entre les stéréoisomères, les différences qui en résultent en pharmacologie et en devenir (disposition), ainsi que l'évolution réglementaire et de conception vers la caractérisation des stéréoisomères uniques. Il s'agit d'un document de référence sur une propriété structurelle, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Qu'est-ce qui rend une molécule chirale, et en quoi les énantiomères diffèrent-ils des diastéréoisomères ?
• Pourquoi deux énantiomères du même médicament peuvent-ils se comporter différemment dans l'organisme ?
• En quoi l'eutomère et le distomère diffèrent-ils en termes de puissance, de devenir (disposition) et de toxicité ?
• Pourquoi le développement de médicaments s'est-il orienté vers la caractérisation d'énantiomères uniques ?

Key concepts

• Chiralité et stéréocentre
• Énantiomères et diastéréoisomères
• Racémate (mélange racémique)
• Eutomère et distomère
• Liaison et reconnaissance stéréosélectives
• Pharmacocinétique et métabolisme stéréosélectifs
• Inversion chirale
• Développement d'énantiomères uniques

Key theories

Modèle d'interaction à trois points pour la reconnaissance chirale

La reconnaissance énantiosélective est rationalisée par un site de liaison cible qui interagit avec un ligand par au moins trois contacts différenciants ; parce que les molécules images miroir ne peuvent pas correspondre aux trois simultanément, les deux énantiomères se lient avec une affinité différente, expliquant l'activité stéréosélective.

Mechanisms

Étant donné que les protéines, les récepteurs, les enzymes et les transporteurs sont construits à partir de blocs de construction chiraux, un site de liaison présente un environnement asymétrique qui s'adapte mieux à un énantiomère qu'à son image miroir. Les deux énantiomères d'un médicament peuvent donc différer en affinité et en activité intrinsèque (l'un agissant comme l'eutomère, l'autre comme un distomère plus faible ou inactif qui peut même se lier à un site différent), et ils peuvent également être traités différemment par les enzymes métaboliques et les transporteurs, ce qui confère une pharmacocinétique stéréosélective. Dans certains cas, un énantiomère est converti en l'autre in vivo (inversion chirale). Ces différences signifient qu'un racémate est effectivement un mélange de deux agents distincts, ce qui explique pourquoi la caractérisation et souvent le développement de stéréoisomères uniques sont devenus une pratique courante.

Clinical relevance

La stéréochimie explique pourquoi les énantiomères d'un médicament chiral peuvent différer en termes d'efficacité, de devenir (disposition) et d'effets indésirables, et pourquoi un racémate n'est pas simplement interchangeable avec son énantiomère actif purifié. Le contenu fournit des informations éducatives sur une propriété moléculaire et ses conséquences pharmacologiques ; il ne s'agit pas d'une directive pour la sélection ou la posologie des médicaments chez les patients.

Evidence & guidelines

Le traitement de la chiralité dans la conception des médicaments s'appuie sur la littérature de synthèse concernant les médicaments chiraux et la stéréosélectivité de l'action médicamenteuse, ainsi que sur les ouvrages de référence standard en chimie médicinale. Dès le début des années 1990, les autorités réglementaires s'attendaient à ce que la stéréochimie des nouveaux agents chiraux soit définie et que l'activité des stéréoisomères individuels soit caractérisée ; le présent article résume les principes sous-jacents plutôt que de reproduire des directives réglementaires ou cliniques spécifiques.

History

La prise de conscience que les énantiomères peuvent différer biologiquement s'est développée tout au long du XXe siècle et a été affinée par l'expérience avec des médicaments chiraux dont les stéréoisomères présentaient une activité et une sécurité nettement différentes. Des cadres conceptuels pour l'action médicamenteuse stéréosélective, y compris les modèles de reconnaissance chirale, ont été articulés dans les années 1980, et à partir du début des années 1990, les attentes réglementaires et l'amélioration des méthodes de séparation et de synthèse chirales ont orienté le développement vers la définition et souvent l'isolement d'énantiomères uniques, faisant de la chiralité une partie routinière du raisonnement structure-activité.

Debates

Développement d'énantiomères uniques versus racémates

La question de savoir si un médicament chiral doit être développé sous forme d'énantiomère unique ou de racémate a fait l'objet de débats pour des raisons scientifiques et pratiques ; l'isolement de l'eutomère peut améliorer le profil thérapeutique, mais un racémate peut parfois être justifié lorsque les deux énantiomères contribuent utilement ou s'interconvertissent in vivo.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

Pourquoi deux énantiomères du même médicament peuvent-ils avoir des effets différents ?

Les cibles biologiques sont chirales, leurs sites de liaison sont donc asymétriques et s'adaptent mieux à une forme image miroir qu'à l'autre. En conséquence, les deux énantiomères peuvent différer par la force de leur liaison, l'effet qu'ils produisent, et la manière dont l'organisme les absorbe, les distribue et les élimine.

Que signifient eutomère et distomère ?

Dans une paire d'énantiomères, l'eutomère est la forme la plus active pharmacologiquement pour une cible donnée, et le distomère est la forme moins active ou inactive ; le distomère peut peu contribuer, agir sur un site différent, ou avoir des effets distincts.