Mécanisme d'action de l'insuline et signalisation du récepteur

L'insuline agit sur ses cellules cibles en se liant au récepteur de l'insuline, une tyrosine kinase réceptrice située à la surface cellulaire. L'activation du récepteur déclenche une cascade de signalisation intracellulaire qui, dans les muscles et les tissus adipeux, déplace le transporteur de glucose GLUT4 vers la membrane cellulaire pour capter le glucose, et dans le foie, supprime la production de glucose tout en favorisant son stockage. Ces signaux coordonnent le passage de l'organisme à un état anabolique de stockage de carburant après un repas.

Definition

Le mécanisme d'action de l'insuline est la chaîne d'événements moléculaires par laquelle la liaison de l'insuline à sa tyrosine kinase réceptrice de surface cellulaire active des cascades de signalisation intracellulaire, principalement la voie IRS-PI3K-Akt, afin de stimuler la captation et le stockage du glucose et de supprimer la production hépatique de glucose.

Scope

Ce sujet aborde le récepteur de l'insuline et son activité tyrosine kinase, les protéines substrats du récepteur de l'insuline (IRS), la branche PI3K-Akt qui médie les actions métaboliques, la translocation de GLUT4 et la captation du glucose, ainsi que le concept de résistance à l'insuline comme une signalisation altérée. Il s'agit d'un exposé de référence à visée éducative sur la physiologie normale de la signalisation et sa dérégulation, sans fournir de conseils diagnostiques ou thérapeutiques.

Core questions

• Comment le récepteur de l'insuline transduit-il la liaison de l'hormone en un signal intracellulaire ?
• Quelles sont les principales branches du réseau de signalisation de l'insuline et quel est le rôle de chacune ?
• Comment la signalisation de l'insuline déplace-t-elle GLUT4 vers la membrane pour permettre la captation du glucose ?
• Comment l'insuline agit-elle différemment dans le foie, les muscles et le tissu adipeux ?
• Que représente la résistance à l'insuline au niveau de la signalisation ?

Key concepts

• Récepteur de l'insuline (tyrosine kinase réceptrice)
• Protéines substrats du récepteur de l'insuline (IRS)
• Signalisation PI3K-Akt
• Translocation de GLUT4
• Synthèse du glycogène et suppression de la néoglucogenèse
• Voie de croissance Ras-MAPK
• Résistance à l'insuline

Key theories

La voie IRS-PI3K-Akt comme bras métabolique de la signalisation de l'insuline

La liaison de l'insuline active la tyrosine kinase réceptrice, qui phosphoryle les protéines IRS ; celles-ci recrutent la PI3K et activent Akt, le nœud central pilotant la translocation de GLUT4, la synthèse du glycogène et la suppression de la néoglucogenèse, tandis qu'un bras Ras-MAPK distinct médie les effets liés à la croissance.

Mechanisms

L'insuline se lie aux sous-unités alpha extracellulaires de son récepteur, activant la tyrosine kinase intracellulaire des sous-unités bêta, qui s'autophosphorylent et phosphorylent les protéines substrats du récepteur de l'insuline (IRS). L'IRS phosphorylé recrute la PI3K, générant des signaux lipidiques qui activent Akt (PKB). Akt pilote les actions métaboliques de l'insuline : la translocation des vésicules GLUT4 vers la membrane plasmatique dans les muscles et les tissus adipeux pour permettre la captation du glucose, l'activation de la synthèse du glycogène et la suppression de la néoglucogenèse hépatique. Une branche parallèle Ras-MAPK médie les effets de promotion de la croissance de l'hormone. La résistance à l'insuline reflète une transmission altérée à travers ce réseau, souvent au niveau de la voie IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).

Clinical relevance

Une signalisation insulinique altérée est la définition moléculaire de la résistance à l'insuline, une caractéristique essentielle du diabète de type 2, de l'obésité et du syndrome métabolique. Comprendre quelles étapes de la cascade sont affectées permet aux chercheurs d'interpréter les maladies métaboliques et l'action des approches de sensibilisation à l'insuline. Cette entrée décrit la signalisation normale et son altération à des fins de référence éducative et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement (Samuel & Shulman, 2012).

History

Le récepteur de l'insuline a été caractérisé comme une tyrosine kinase dans les années 1980, et les protéines adaptatrices IRS ainsi que la cascade PI3K-Akt ont été définies au cours des années 1990, établissant la carte moléculaire de l'action de l'insuline. La reconnaissance que GLUT4 est le transporteur de glucose sensible à l'insuline a lié la cascade de signalisation à la captation du glucose, et des travaux ultérieurs ont associé les défauts de cette voie à la résistance à l'insuline (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).

Debates

Où se situe la lésion principale de la résistance à l'insuline ?

La résistance à l'insuline a été attribuée de diverses manières à l'inhibition de la signalisation proximale induite par les lipides, aux voies inflammatoires, au dysfonctionnement mitochondrial et à d'autres mécanismes ; la question de savoir quels défauts sont primaires ou secondaires, et la manière dont ils diffèrent selon les tissus, reste débattue.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

Comment l'insuline aide-t-elle les cellules à capter le glucose ?

En activant une cascade de signalisation (du récepteur à IRS, puis à PI3K, puis à Akt) qui déplace le transporteur GLUT4 vers la surface des cellules musculaires et adipeuses, ouvrant un canal permettant au glucose d'entrer.

Qu'est-ce que la résistance à l'insuline au niveau moléculaire ?

C'est une réponse cellulaire réduite à l'insuline, dans laquelle la cascade de signalisation en aval du récepteur transmet mal le signal, de sorte que les tissus cibles captent moins de glucose et que le foie supprime moins efficacement la production de glucose.