Hépatotoxicité et lésions hépatiques d'origine médicamenteuse

L'hépatotoxicité désigne les lésions hépatiques causées par des médicaments, des produits à base de plantes ou d'autres substances chimiques. Le foie étant le principal site de métabolisme des médicaments dans l'organisme, il est particulièrement exposé aux métabolites réactifs. Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (LHOM) constituent à la fois une raison majeure de retrait de médicaments du marché et une cause importante d'insuffisance hépatique aiguë.

Definition

L'hépatotoxicité, ou lésion hépatique d'origine médicamenteuse, est un dommage au foie — allant d'élévations enzymatiques asymptomatiques à la nécrose hépatocellulaire et à l'insuffisance hépatique aiguë — attribuable à l'exposition à un médicament, un supplément à base de plantes ou diététique, ou un autre xénobiotique.

Scope

Ce sujet aborde les schémas de lésions hépatiques chimiquement induites, la distinction entre l'hépatotoxicité intrinsèque (dose-dépendante, prévisible) et idiosyncrasique (dépendante de l'hôte, largement imprévisible), les principaux mécanismes des lésions hépatocellulaires, et la manière dont les LHOM sont reconnues et classifiées. Il s'agit d'une entrée de référence et éducative, et non d'un guide de diagnostic ou de prise en charge.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue les lésions hépatiques intrinsèques des lésions hépatiques idiosyncrasiques d'origine médicamenteuse ?
• Pourquoi le foie est-il particulièrement vulnérable aux lésions chimiques ?
• Comment sont définis les schémas de lésions hépatocellulaires, cholestatiques et mixtes ?
• Comment une lésion hépatique est-elle attribuée à un médicament spécifique ?

Key concepts

• Hépatotoxicité intrinsèque (dose-dépendante)
• Hépatotoxicité idiosyncrasique
• Lésions hépatocellulaires vs cholestatiques vs mixtes
• Métabolites réactifs et déplétion du glutathion
• Classification des schémas selon la valeur R
• Loi de Hy

Key theories

Hypothèse des métabolites réactifs

De nombreuses hépatotoxines ne sont pas toxiques en elles-mêmes, mais sont bioactivées par des enzymes hépatiques (notamment le cytochrome P450) en métabolites réactifs qui se lient aux protéines cellulaires, épuisent le glutathion et déclenchent le stress oxydatif et la mort cellulaire ; le paracétamol est l'exemple archétypal de lésion dose-dépendante par cette voie.

Mechanisms

Le foie reçoit du sang de la circulation portale et est riche en enzymes métabolisant les médicaments, il est donc exposé à des concentrations élevées de substances chimiques ingérées et de tout métabolite réactif qu'il génère. Les hépatotoxines intrinsèques, telles que le paracétamol en cas de surdosage, provoquent des lésions prévisibles et dose-dépendantes en générant des métabolites réactifs qui dépassent les capacités du glutathion protecteur et endommagent les hépatocytes. Les lésions idiosyncrasiques sont largement indépendantes de la dose et dépendent de facteurs liés à l'hôte, y compris les réponses immunitaires et adaptatives, ce qui les rend rares pour un médicament donné mais collectivement importantes ; les mécanismes proposés incluent l'hapténisation des protéines par les métabolites réactifs, les lésions mitochondriales et l'activation immunitaire adaptative (Lee, 2003 ; Tujios & Fontana, 2011).

Clinical relevance

Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse constituent une préoccupation majeure dans le développement de médicaments et la pharmacovigilance, et une cause reconnue d'insuffisance hépatique aiguë. Le concept de la loi de Hy — selon lequel une lésion hépatocellulaire accompagnée d'un ictère signale un pronostic grave — illustre la manière dont les schémas d'anomalies des tests hépatiques sont interprétés comme des signaux de sécurité. Cette entrée décrit comment l'hépatotoxicité est comprise et classifiée et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de diagnostic ou de traitement.

Epidemiology

Dans un vaste registre prospectif aux États-Unis, les antimicrobiens constituaient la classe d'agents la plus fréquemment impliquée dans les lésions hépatiques idiosyncrasiques d'origine médicamenteuse, et les suppléments à base de plantes et diététiques représentaient une part significative des cas ; une minorité substantielle de patients présentait des lésions persistantes ou graves (Chalasani et al., 2008). La toxicité du paracétamol est, par ailleurs, une cause identifiable majeure d'insuffisance hépatique aiguë dans de nombreux pays.

History

La compréhension systématique de l'hépatotoxicité médicamenteuse doit beaucoup à Hyman Zimmerman, dont les observations sur l'ictère accompagnant les lésions hépatocellulaires ont été codifiées sous le nom de loi de Hy. Des registres prospectifs tels que le réseau américain sur les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (United States Drug-Induced Liver Injury Network) ont ensuite caractérisé les causes et les résultats des lésions idiosyncrasiques dans la pratique contemporaine (Chalasani et al., 2008).

Debates

Comment les lésions hépatiques idiosyncrasiques d'origine médicamenteuse peuvent-elles être prédites ?

Les lésions idiosyncrasiques étant rares et dépendantes de l'hôte, elles sont difficiles à détecter lors des essais pré-commercialisation ; les contributions relatives des mécanismes métaboliques, mitochondriaux et immunitaires, ainsi que la valeur des marqueurs de risque génétiques, demeurent des questions actives.

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'hépatotoxicité intrinsèque et idiosyncrasique ?

L'hépatotoxicité intrinsèque est dose-dépendante et largement prévisible, comme dans le cas d'un surdosage de paracétamol. L'hépatotoxicité idiosyncrasique est principalement indépendante de la dose, dépend de facteurs liés à l'hôte, et est rare et difficile à anticiper pour un médicament donné.

Pourquoi le foie est-il si souvent l'organe lésé par les médicaments ?

Le foie reçoit les substances chimiques ingérées via la circulation portale et est le principal site de métabolisme des médicaments, il est donc exposé à la fois à des concentrations élevées de médicaments et aux métabolites réactifs qu'il produit.